[日本語] English
万見
- PDB-9d0v: Crystal structure of CDK2/CyclinE1 in complex with Cpd 2 -

+
データを開く


IDまたはキーワード:

読み込み中...

-
基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9d0v
タイトルCrystal structure of CDK2/CyclinE1 in complex with Cpd 2
要素
  • Cyclin-dependent kinase 2
  • G1/S-specific cyclin-E1
キーワードCELL CYCLE / kinase / degrader
機能・相同性
機能・相同性情報


positive regulation of mesenchymal stem cell proliferation / homologous chromosome pairing at meiosis / RHOBTB3 ATPase cycle / cyclin-dependent protein serine/threonine kinase regulator activity / cyclin A1-CDK2 complex / cyclin E2-CDK2 complex / cyclin E1-CDK2 complex / cyclin A2-CDK2 complex / positive regulation of DNA-templated DNA replication initiation / cyclin-dependent protein kinase activity ...positive regulation of mesenchymal stem cell proliferation / homologous chromosome pairing at meiosis / RHOBTB3 ATPase cycle / cyclin-dependent protein serine/threonine kinase regulator activity / cyclin A1-CDK2 complex / cyclin E2-CDK2 complex / cyclin E1-CDK2 complex / cyclin A2-CDK2 complex / positive regulation of DNA-templated DNA replication initiation / cyclin-dependent protein kinase activity / G2 Phase / Y chromosome / Phosphorylation of proteins involved in G1/S transition by active Cyclin E:Cdk2 complexes / positive regulation of heterochromatin formation / p53-Dependent G1 DNA Damage Response / X chromosome / PTK6 Regulates Cell Cycle / G1/S-Specific Transcription / regulation of anaphase-promoting complex-dependent catabolic process / Association of TriC/CCT with target proteins during biosynthesis / Defective binding of RB1 mutants to E2F1,(E2F2, E2F3) / microtubule organizing center / centriole replication / Regulation of APC/C activators between G1/S and early anaphase / telomere maintenance in response to DNA damage / centrosome duplication / Telomere Extension By Telomerase / G0 and Early G1 / Activation of the pre-replicative complex / DNA replication initiation / positive regulation of G1/S transition of mitotic cell cycle / cyclin-dependent kinase / cyclin-dependent protein serine/threonine kinase activity / TP53 Regulates Transcription of Genes Involved in G1 Cell Cycle Arrest / Regulation of MITF-M-dependent genes involved in cell cycle and proliferation / Cajal body / Activation of ATR in response to replication stress / Cyclin E associated events during G1/S transition / Cyclin A/B1/B2 associated events during G2/M transition / Cyclin A:Cdk2-associated events at S phase entry / cyclin-dependent protein kinase holoenzyme complex / condensed chromosome / regulation of G2/M transition of mitotic cell cycle / mitotic G1 DNA damage checkpoint signaling / telomere maintenance / cellular response to nitric oxide / post-translational protein modification / cyclin binding / regulation of mitotic cell cycle / male germ cell nucleus / positive regulation of DNA replication / meiotic cell cycle / potassium ion transport / DNA Damage/Telomere Stress Induced Senescence / Meiotic recombination / CDK-mediated phosphorylation and removal of Cdc6 / SCF(Skp2)-mediated degradation of p27/p21 / Wnt signaling pathway / G1/S transition of mitotic cell cycle / Transcriptional regulation of granulopoiesis / Orc1 removal from chromatin / G2/M transition of mitotic cell cycle / Cyclin D associated events in G1 / kinase activity / cellular senescence / Regulation of TP53 Degradation / nuclear envelope / peptidyl-serine phosphorylation / regulation of protein localization / Factors involved in megakaryocyte development and platelet production / Processing of DNA double-strand break ends / regulation of gene expression / Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP) / Regulation of TP53 Activity through Phosphorylation / transcription regulator complex / Ras protein signal transduction / chromosome, telomeric region / DNA replication / endosome / protein phosphorylation / chromatin remodeling / protein domain specific binding / cell division / protein serine kinase activity / DNA repair / protein serine/threonine kinase activity / DNA-templated transcription / positive regulation of cell population proliferation / centrosome / protein kinase binding / positive regulation of DNA-templated transcription / negative regulation of transcription by RNA polymerase II / magnesium ion binding / signal transduction / nucleoplasm / ATP binding / nucleus / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Cyclin, C-terminal domain / : / Cyclins signature. / Cyclin / Cyclin, C-terminal domain / Cyclin_C / Cyclin, N-terminal / Cyclin, N-terminal domain / Cyclin-like / domain present in cyclins, TFIIB and Retinoblastoma ...Cyclin, C-terminal domain / : / Cyclins signature. / Cyclin / Cyclin, C-terminal domain / Cyclin_C / Cyclin, N-terminal / Cyclin, N-terminal domain / Cyclin-like / domain present in cyclins, TFIIB and Retinoblastoma / Cyclin-like superfamily / : / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / Protein kinase domain / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
: / DI(HYDROXYETHYL)ETHER / G1/S-specific cyclin-E1 / Cyclin-dependent kinase 2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.54 Å
データ登録者Kwiatkowski, N. / Liang, T. / Sha, Z. / Collier, P.N. / Yang, A. / Sathappa, M. / Paul, A. / Su, L. / Zheng, X. / Aversa, R. ...Kwiatkowski, N. / Liang, T. / Sha, Z. / Collier, P.N. / Yang, A. / Sathappa, M. / Paul, A. / Su, L. / Zheng, X. / Aversa, R. / Li, K. / Mehovic, R. / Breitkopf, S.B. / Chen, D. / Howarth, C.L. / Yuan, K. / Jo, H. / Growney, J.D. / Weiss, M. / Williams, J.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
Other private 米国
引用ジャーナル: Cell Chem Biol / 年: 2025
タイトル: CDK2 heterobifunctional degraders co-degrade CDK2 and cyclin E resulting in efficacy in CCNE1-amplified and overexpressed cancers.
著者: Nicholas Kwiatkowski / Tong Liang / Zhe Sha / Philip N Collier / Annan Yang / Murugappan Sathappa / Atanu Paul / Lijing Su / Xiaozhang Zheng / Robert Aversa / Kunhua Li / Revonda Mehovic / ...著者: Nicholas Kwiatkowski / Tong Liang / Zhe Sha / Philip N Collier / Annan Yang / Murugappan Sathappa / Atanu Paul / Lijing Su / Xiaozhang Zheng / Robert Aversa / Kunhua Li / Revonda Mehovic / Christina Kolodzy / Susanne B Breitkopf / Dapeng Chen / Charles L Howarth / Karen Yuan / Hakryul Jo / Joseph D Growney / Matthew Weiss / Juliet Williams /
要旨: CCNE1 amplification drives aberrant CDK2-cyclin E1 activity in cancer. Despite activity of CDK2 inhibitors, their therapeutic margins are limited by poor CDK selectivity. We developed a degrader with ...CCNE1 amplification drives aberrant CDK2-cyclin E1 activity in cancer. Despite activity of CDK2 inhibitors, their therapeutic margins are limited by poor CDK selectivity. We developed a degrader with high selectivity for CDK2 over CDK1 that also unexpectedly led to cyclin E1 degradation and potent and complete suppression of RB phosphorylation at concentrations with low CDK2 occupancy and negligible CDK1 degradation. Co-depletion of CDK2 and cyclin E1 also resensitized palbociclib-adapted breast cancer cells to cell cycle blockade. Overall, the improved potency and selectivity of the degrader for CDK2 over small-molecule inhibitors drives antiproliferative activity with greater specificity for CCNE1 cancer cells and RB dependency. Using an orally administered degrader, we demonstrate deep and sustained RB pathway suppression, which is needed to induce stasis in CCNE1 tumors. These results highlight the potential of this modality to target CDK2 potently and selectivity in this biomarker-defined patient population with high unmet need.
履歴
登録2024年8月7日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02025年4月16日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年4月30日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.page_first / _citation.page_last ..._citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title

-
構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

-
集合体

登録構造単位
A: Cyclin-dependent kinase 2
B: G1/S-specific cyclin-E1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)68,29310
ポリマ－67,2772
非ポリマー1,0168
水3,117173
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area4890 Å2
ΔGint-9 kcal/mol
Surface area23760 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)76.390, 76.390, 257.960
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 90.00, 120.00
Int Tables number154
Space group name H-MP3221

-
要素

-
タンパク質 , 2種, 2分子 AB

#1: タンパク質 Cyclin-dependent kinase 2 / Cell division protein kinase 2 / p33 protein kinase


分子量: 34056.469 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: CDK2, CDKN2 / 細胞株 (発現宿主): Sf9
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P24941, cyclin-dependent kinase
#2: タンパク質 G1/S-specific cyclin-E1


分子量: 33220.559 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: CCNE1, CCNE / 細胞株 (発現宿主): Sf9
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: P24864

-
非ポリマー , 5種, 181分子

#3: 化合物 ChemComp-A1A1H / 6-chloro-8-cyclopentyl-2-[4-(ethanesulfonyl)-2-methylanilino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one


分子量: 446.950 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C21H23ClN4O3S / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#4: 化合物 ChemComp-PEG / DI(HYDROXYETHYL)ETHER / ジエチレングリコ-ル


分子量: 106.120 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C4H10O3
#5: 化合物 ChemComp-GOL / GLYCEROL / GLYCERIN / PROPANE-1,2,3-TRIOL / グリセロ-ル


分子量: 92.094 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 合成 / 式: C3H8O3
#6: 化合物 ChemComp-EDO / 1,2-ETHANEDIOL / ETHYLENE GLYCOL / エチレングリコ-ル


分子量: 62.068 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 合成 / 式: C2H6O2
#7: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 173 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

-
詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

-
実験情報

-
実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

-
試料調製

結晶マシュー密度: 3.24 Å3/Da / 溶媒含有率: 62 %
結晶化温度: 291 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / pH: 6.5
詳細: 0.1 M Bis-Tris pH 6.5, 3.0 M Sodium Chloride, 25% glycerol.

-
データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: SPring-8 / ビームライン: BL45XU / 波長: 1 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS 6M / 検出器: PIXEL / 日付: 2022年4月18日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.54→24.89 Å / Num. obs: 29768 / % possible obs: 100 % / 冗長度: 19.8 % / Rmerge(I) obs: 0.03 / Net I/σ(I): 21.1
反射 シェル解像度: 2.54→2.65 Å / Rmerge(I) obs: 0.132 / Num. unique obs: 2513

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX1.20.1_4487精密化
XDSデータ削減
Aimlessデータスケーリング
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 2.54→24.89 Å / SU ML: 0.27 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.37 / 位相誤差: 21.73 / 立体化学のターゲット値: ML
Rfactor反射数%反射
Rfree0.231 1518 5.1 %
Rwork0.1905 --
obs0.1925 29768 100 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.1 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.54→24.89 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数4612 0 67 173 4852
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.013
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d1.572
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d9.548649
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.083729
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.012822
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
2.54-2.620.30071460.24442513X-RAY DIFFRACTION100
2.62-2.720.30011230.22592512X-RAY DIFFRACTION100
2.72-2.820.25591360.2172529X-RAY DIFFRACTION100
2.82-2.950.24341680.21932496X-RAY DIFFRACTION100
2.95-3.110.31151220.23052527X-RAY DIFFRACTION100
3.11-3.30.26951600.20832538X-RAY DIFFRACTION100
3.3-3.560.24061310.19442545X-RAY DIFFRACTION100
3.56-3.910.24341240.17932581X-RAY DIFFRACTION100
3.91-4.480.17361460.15682597X-RAY DIFFRACTION100
4.48-5.630.19581150.17142637X-RAY DIFFRACTION100
5.63-24.890.21471470.18862775X-RAY DIFFRACTION100
精密化 TLS手法: refined / Origin x: -34.0862 Å / Origin y: 20.5009 Å / Origin z: 30.0272 Å
111213212223313233
T0.2585 Å20.015 Å20.0474 Å2-0.2613 Å20.0391 Å2--0.2217 Å2
L0.9556 °2-0.4348 °20.2496 °2-1.4125 °2-0.2453 °2--0.3405 °2
S0.0481 Å °0.134 Å °0.1787 Å °-0.3152 Å °-0.1118 Å °-0.0802 Å °0.1505 Å °0.0187 Å °-0.0095 Å °
精密化 TLSグループSelection details: all

+
万見について

-
お知らせ

-
2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

-
2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

+
2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

+
2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

+
2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

-
万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

他の情報も見る