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万見
- PDB-9c9i: Structure of the TSC1:WIPI3 complex -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9c9i
タイトルStructure of the TSC1:WIPI3 complex
要素
  • Hamartin
  • WD repeat domain phosphoinositide-interacting protein 3
キーワードGENE REGULATION / TSC / Tuberous sclerosis complex / TSC1 / TSC2 / TBC1D7 / WIPI3 / end-some / MTOR / cell growth
機能・相同性
機能・相同性情報


memory T cell differentiation / TSC1-TSC2 complex binding / TSC1-TSC2 complex / Inhibition of TSC complex formation by PKB / cellular response to decreased oxygen levels / glycophagy / nucleophagy / regulation of cell-matrix adhesion / protein localization to phagophore assembly site / phagophore assembly site membrane ...memory T cell differentiation / TSC1-TSC2 complex binding / TSC1-TSC2 complex / Inhibition of TSC complex formation by PKB / cellular response to decreased oxygen levels / glycophagy / nucleophagy / regulation of cell-matrix adhesion / protein localization to phagophore assembly site / phagophore assembly site membrane / negative regulation of ATP-dependent activity / cardiac muscle cell differentiation / Energy dependent regulation of mTOR by LKB1-AMPK / activation of GTPase activity / ATPase inhibitor activity / cell projection organization / autophagy of mitochondrion / pexophagy / phosphatidylinositol-3-phosphate binding / regulation of stress fiber assembly / negative regulation of cell size / phagophore assembly site / phosphatidylinositol-3,5-bisphosphate binding / negative regulation of TOR signaling / TBC/RABGAPs / protein folding chaperone complex / negative regulation of macroautophagy / Macroautophagy / D-glucose import / associative learning / autophagosome assembly / positive regulation of focal adhesion assembly / negative regulation of TORC1 signaling / lipid droplet / Hsp70 protein binding / myelination / protein folding chaperone / cellular response to starvation / adult locomotory behavior / cell-matrix adhesion / TP53 Regulates Metabolic Genes / hippocampus development / neural tube closure / kidney development / Hsp90 protein binding / synapse organization / response to insulin / cerebral cortex development / potassium ion transport / lamellipodium / protein-folding chaperone binding / cell cortex / protein-macromolecule adaptor activity / adaptive immune response / cell population proliferation / lysosome / regulation of cell cycle / postsynaptic density / protein stabilization / ciliary basal body / negative regulation of cell population proliferation / lysosomal membrane / perinuclear region of cytoplasm / protein-containing complex / nucleus / membrane / plasma membrane / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Hamartin / Hamartin protein / : / PROPPIN / WD40 repeats / WD40 repeat / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
WD repeat domain phosphoinositide-interacting protein 3 / Hamartin
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 3.18 Å
データ登録者D'Andrea, L. / Bayly-Jones, C. / Lupton, C.J. / Ellisdon, A.M.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
Department of Defense (DOD, United States)TS180061 米国
引用ジャーナル: Sci Adv / 年: 2024
タイトル: Structure of the human TSC:WIPI3 lysosomal recruitment complex.
著者: Charles Bayly-Jones / Christopher J Lupton / Laura D'Andrea / Yong-Gang Chang / Gareth D Jones / Joel R Steele / Hari Venugopal / Ralf B Schittenhelm / Michelle L Halls / Andrew M Ellisdon /
要旨: Tuberous sclerosis complex (TSC) is targeted to the lysosomal membrane, where it hydrolyzes RAS homolog-mTORC1 binding (RHEB) from its GTP-bound to GDP-bound state, inhibiting mechanistic target of ...Tuberous sclerosis complex (TSC) is targeted to the lysosomal membrane, where it hydrolyzes RAS homolog-mTORC1 binding (RHEB) from its GTP-bound to GDP-bound state, inhibiting mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1). Loss-of-function mutations in TSC cause TSC disease, marked by excessive tumor growth. Here, we overcome a high degree of continuous conformational heterogeneity to determine the 2.8-Å cryo-electron microscopy (cryo-EM) structure of the complete human TSC in complex with the lysosomal recruitment factor WD repeat domain phosphoinositide-interacting protein 3 (WIPI3). We discover a previously undetected amino-terminal TSC1 HEAT repeat dimer that clamps onto a single TSC wing and forms a phosphatidylinositol phosphate (PIP)-binding pocket, which specifically binds monophosphorylated PIPs. These structural advances provide a model by which WIPI3 and PIP-signaling networks coordinate to recruit TSC to the lysosomal membrane to inhibit mTORC1. The high-resolution TSC structure reveals previously unrecognized mutational hotspots and uncovers crucial insights into the mechanisms of TSC dysregulation in disease.
履歴
登録2024年6月14日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02024年12月4日Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: WD repeat domain phosphoinositide-interacting protein 3
C: WD repeat domain phosphoinositide-interacting protein 3
E: WD repeat domain phosphoinositide-interacting protein 3
G: WD repeat domain phosphoinositide-interacting protein 3
X: Hamartin
B: Hamartin
D: Hamartin
F: Hamartin
H: Hamartin


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)158,3409
ポリマ－158,3409
非ポリマー00
水00
1
A: WD repeat domain phosphoinositide-interacting protein 3
B: Hamartin


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)38,7122
ポリマ－38,7122
非ポリマー00
水0
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area1480 Å2
ΔGint-13 kcal/mol
Surface area14350 Å2
手法PISA
2
C: WD repeat domain phosphoinositide-interacting protein 3
D: Hamartin


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)38,7122
ポリマ－38,7122
非ポリマー00
水0
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area1450 Å2
ΔGint-13 kcal/mol
Surface area13490 Å2
手法PISA
3
E: WD repeat domain phosphoinositide-interacting protein 3
X: Hamartin
F: Hamartin


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)42,2023
ポリマ－42,2023
非ポリマー00
水0
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area2100 Å2
ΔGint-15 kcal/mol
Surface area14940 Å2
手法PISA
4
G: WD repeat domain phosphoinositide-interacting protein 3
H: Hamartin


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)38,7122
ポリマ－38,7122
非ポリマー00
水0
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area1510 Å2
ΔGint-12 kcal/mol
Surface area13530 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)94.241, 94.241, 199.386
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 90.00, 90.00
Int Tables number76
Space group name H-MP41

-
要素

#1: タンパク質
WD repeat domain phosphoinositide-interacting protein 3 / WIPI-3 / WD repeat-containing protein 45-like / WDR45-like protein / WD repeat-containing protein ...WIPI-3 / WD repeat-containing protein 45-like / WDR45-like protein / WD repeat-containing protein 45B / WIPI49-like protein


分子量: 35222.359 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: WDR45B, WDR45L, WIPI3
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: Q5MNZ6
#2: タンパク質・ペプチド
Hamartin / Tuberous sclerosis 1 protein


分子量: 3490.041 Da / 分子数: 5 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: TSC1, KIAA0243, TSC
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: Q92574
Has protein modificationN
配列の詳細The author states that the poly-UNK stretch could not be sequence assigned.

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.8 Å3/Da / 溶媒含有率: 56.01 %
結晶化温度: 293.15 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法
詳細: 0.2 M ammonium tartrate, 20 % PEG3350, and 0.25 M sodium acetate.

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: Australian Synchrotron / ビームライン: MX2 / 波長: 0.95373 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER X 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2021年6月24日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.95373 Å / 相対比: 1
反射解像度: 3.17→47.12 Å / Num. obs: 29039 / % possible obs: 98.9 % / 冗長度: 13.9 % / CC1/2: 0.997 / Net I/σ(I): 11.1
反射 シェル解像度: 3.17→3.37 Å / Num. unique obs: 4425 / CC1/2: 0.376 / % possible all: 93.4

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX1.20.1_4487精密化
XDSデータスケーリング
XDSデータ削減
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 3.18→47.12 Å / SU ML: 0.47 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.34 / 位相誤差: 28.15 / 立体化学のターゲット値: ML
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2554 1484 5.16 %
Rwork0.1976 --
obs0.2005 28783 98.46 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.1 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 3.18→47.12 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数10118 0 0 0 10118
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.00210358
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d0.42714014
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d3.9371367
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.0471552
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.0041808
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
3.18-3.280.40581010.3182140X-RAY DIFFRACTION85
3.28-3.40.28261420.27742504X-RAY DIFFRACTION100
3.4-3.530.32221160.25982527X-RAY DIFFRACTION100
3.53-3.690.32491430.24532525X-RAY DIFFRACTION100
3.69-3.890.27031330.21762496X-RAY DIFFRACTION100
3.89-4.130.31011510.20122520X-RAY DIFFRACTION100
4.13-4.450.22821170.17692520X-RAY DIFFRACTION100
4.45-4.90.1931470.13912527X-RAY DIFFRACTION100
4.9-5.610.22661720.16362472X-RAY DIFFRACTION100
5.61-7.060.25091440.21492527X-RAY DIFFRACTION100
7.06-47.120.251180.1892541X-RAY DIFFRACTION99
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
13.9026-1.5152-1.07522.1670.8942.69580.18380.26480.0142-0.487-0.2718-0.0479-0.0371-0.13570.04570.9621-0.03880.04410.5649-0.07661.0267-8.238813.261329.9322
24.76480.4484-0.77342.9784-0.05693.3811-0.27820.37-0.2242-0.16840.3619-0.1995-0.1760.0221-0.07390.5762-0.1095-0.0330.971-0.01430.944911.829626.378962.2485
31.9088-1.3543-0.94933.22680.78331.7835-0.323-0.3092-0.00060.2290.2041-0.04290.17930.01040.11930.5852-0.03910.05170.9317-0.0480.9669-33.893738.908770.339
43.55781.1221-0.05185.01580.99993.21360.3307-0.12020.12970.3007-0.29530.3671-0.05180.1521-0.04240.9623-0.10610.02710.55290.04040.92-20.822158.945837.8281
56.06993.7137-1.45583.9264-1.88935.6457-0.4779-0.7078-0.6012-0.9835-0.93810.51150.77930.37871.16620.96820.41480.05010.6997-0.08760.7202-21.748725.813349.9621
63.59550.04933.00763.2993-1.44753.188-0.88680.6294-1.5758-1.56370.7067-0.78481.1058-0.35510.13851.599-0.4880.31840.8536-0.05251.4307-10.4048-11.84233.6613
76.78270.7791.92023.96631.17428.8683-0.37380.4934-0.1731-0.33960.4934-0.45610.3662-1.7195-0.04180.6695-0.3526-0.01831.4906-0.2851.267332.295631.606361.8182
84.6546-0.90571.33634.54540.30213.5676-0.33190.1320.77890.8869-0.3890.95980.0244-0.29830.86651.0539-0.3479-0.03691.6005-0.06781.515-58.882436.659266.6357
94.470.4277-2.95250.62941.39166.97550.31080.25640.59320.55220.10720.26991.1723-0.2083-0.22591.2294-0.22610.31440.60970.05061.144-16.421380.104138.0805
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDSelection details
1X-RAY DIFFRACTION1(chain 'A' and resid 11 through 315)
2X-RAY DIFFRACTION2(chain 'C' and resid 11 through 315)
3X-RAY DIFFRACTION3(chain 'E' and resid 11 through 315)
4X-RAY DIFFRACTION4(chain 'G' and resid 12 through 314)
5X-RAY DIFFRACTION5(chain 'X' and resid 8 through 18)
6X-RAY DIFFRACTION6(chain 'B' and resid 659 through 680)
7X-RAY DIFFRACTION7(chain 'D' and resid 667 through 681)
8X-RAY DIFFRACTION8(chain 'F' and resid 659 through 680)
9X-RAY DIFFRACTION9(chain 'H' and resid 666 through 681)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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