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基本情報
| 登録情報 | データベース: PDB / ID: 8zou | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| タイトル | Respirasome open state 2 in presence of metformin (SC-MetO2) | ||||||
要素 |
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キーワード | MEMBRANE PROTEIN / Metformin / electron transport chain / Respirasome / mammalia | ||||||
| 機能・相同性 | 機能・相同性情報Mitochondrial Fatty Acid Beta-Oxidation / Protein lipoylation / Complex IV assembly / Cytoprotection by HMOX1 / TP53 Regulates Metabolic Genes / Complex III assembly / respiratory chain complex IV assembly / Mitochondrial protein import / subthalamus development / pons development ...Mitochondrial Fatty Acid Beta-Oxidation / Protein lipoylation / Complex IV assembly / Cytoprotection by HMOX1 / TP53 Regulates Metabolic Genes / Complex III assembly / respiratory chain complex IV assembly / Mitochondrial protein import / subthalamus development / pons development / : / mitochondrial respirasome assembly / RHOG GTPase cycle / cerebellar Purkinje cell layer development / Complex I biogenesis / : / Respiratory electron transport / pyramidal neuron development / respiratory chain complex IV / thalamus development / Mitochondrial protein degradation / Neutrophil degranulation / mesenchymal stem cell proliferation / respiratory chain complex / reproductive system development / mitochondrial [2Fe-2S] assembly complex / mitochondrial large ribosomal subunit binding / cytochrome-c oxidase / respiratory chain complex III / mesenchymal stem cell differentiation / circulatory system development / oxidative phosphorylation / quinol-cytochrome-c reductase / mitochondrial electron transport, cytochrome c to oxygen / cardiac muscle tissue development / [2Fe-2S] cluster assembly / oxidoreductase activity, acting on NAD(P)H / quinol-cytochrome-c reductase activity / cytochrome-c oxidase activity / stem cell division / mitochondrial electron transport, ubiquinol to cytochrome c / hypothalamus development / midbrain development / acyl binding / acyl carrier activity / NADH:ubiquinone reductase (H+-translocating) / mitochondrial respiratory chain complex I assembly / mitochondrial electron transport, NADH to ubiquinone / respiratory chain complex I / response to cAMP / NADH dehydrogenase (ubiquinone) activity / quinone binding / ATP synthesis coupled electron transport / enzyme regulator activity / muscle contraction / reactive oxygen species metabolic process / aerobic respiration / central nervous system development / regulation of mitochondrial membrane potential / respiratory electron transport chain / hippocampus development / DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator / kidney development / electron transport chain / fatty acid metabolic process / brain development / metalloendopeptidase activity / mitochondrial membrane / mitochondrial intermembrane space / 2 iron, 2 sulfur cluster binding / multicellular organism growth / NAD binding / cellular senescence / FMN binding / nervous system development / 4 iron, 4 sulfur cluster binding / gene expression / oxidoreductase activity / mitochondrial inner membrane / nuclear speck / nuclear body / mitochondrial matrix / copper ion binding / heme binding / structural molecule activity / mitochondrion / proteolysis / nucleoplasm / metal ion binding / membrane 類似検索 - 分子機能 | ||||||
| 生物種 | ![]() | ||||||
| 手法 | 電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.01 Å | ||||||
データ登録者 | Teng, F. / He, Z.X. / Hu, Y.Q. / Xu, C.Y. / Guo, R.Y. / Zhou, L. | ||||||
| 資金援助 | 中国, 1件
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引用 | ジャーナル: Nat Struct Mol Biol / 年: 2025タイトル: Hydrophilic metformin and hydrophobic biguanides inhibit mitochondrial complex I by distinct mechanisms. 著者: Zhaoxiang He / Fei Teng / Yanqing Yang / Ruiyang Guo / Mengchen Wu / Fangzhu Han / Hongtao Tian / Jiawei Wang / Yiqi Hu / Yangwei Jiang / Leili Zhang / Chenyang Xu / Fan Yang / Jiancang Zhou ...著者: Zhaoxiang He / Fei Teng / Yanqing Yang / Ruiyang Guo / Mengchen Wu / Fangzhu Han / Hongtao Tian / Jiawei Wang / Yiqi Hu / Yangwei Jiang / Leili Zhang / Chenyang Xu / Fan Yang / Jiancang Zhou / Shan Zhang / James A Letts / Ruhong Zhou / Long Zhou / ![]() 要旨: Metformin is the only antihyperglycemic biguanide targeting type 2 diabetes mellitus with proven safety. Although a mechanism of action involving tight inhibition of the respiratory complex I has ...Metformin is the only antihyperglycemic biguanide targeting type 2 diabetes mellitus with proven safety. Although a mechanism of action involving tight inhibition of the respiratory complex I has been proposed for hydrophobic biguanides, it remains elusive for the hydrophilic metformin, whose excellent pharmacological tolerance depends on weak complex I inhibition without competitive nature. Here we solved cryo-electron microscopy structures of the metformin-bound porcine respirasome. Our structural and kinetic data are consistent with a model in which metformin enters complex I only in its open state and becomes trapped at the ubiquinone redox site by ubiquinone-induced conformational closing of the enzyme. By contrast, the hydrophobic proguanil alone occupies both the entrance and the redox site of the ubiquinone channel in open and closed complex I and is kinetically consistent with competitive inhibition with conformation-dependent affinities. Our data provide the molecular basis for metformin's well-known superior properties, such as a wide therapeutic window and positive ubiquinone cooperativity, leading to its clinical success and facilitating future therapeutic developments. | ||||||
| 履歴 |
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構造の表示
| 構造ビューア | 分子: Molmil Jmol/JSmol |
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ダウンロードとリンク
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ダウンロード
| PDBx/mmCIF形式 | 8zou.cif.gz | 3.3 MB | 表示 | PDBx/mmCIF形式 |
|---|---|---|---|---|
| PDB形式 | pdb8zou.ent.gz | 表示 | PDB形式 | |
| PDBx/mmJSON形式 | 8zou.json.gz | ツリー表示 | PDBx/mmJSON形式 | |
| その他 | その他のダウンロード |
-検証レポート
| 文書・要旨 | 8zou_validation.pdf.gz | 5.8 MB | 表示 | wwPDB検証レポート |
|---|---|---|---|---|
| 文書・詳細版 | 8zou_full_validation.pdf.gz | 6.1 MB | 表示 | |
| XML形式データ | 8zou_validation.xml.gz | 423.5 KB | 表示 | |
| CIF形式データ | 8zou_validation.cif.gz | 595.6 KB | 表示 | |
| アーカイブディレクトリ | https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/zo/8zou ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/zo/8zou | HTTPS FTP |
-関連構造データ
| 関連構造データ | ![]() 60319MC ![]() 8zo8C ![]() 8zskC ![]() 8zslC ![]() 8zsmC ![]() 8zsnC ![]() 8zsoC ![]() 8zsqC ![]() 8zxzC ![]() 9j6hC ![]() 9j6wC C: 同じ文献を引用 ( M: このデータのモデリングに利用したマップデータ |
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| 類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性 F&H 検索 |
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リンク
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集合体
| 登録構造単位 | ![]()
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| 1 |
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要素
+NADH-ubiquinone oxidoreductase chain ... , 7種, 7分子 4LN1N2N3N4N5N6
+Cytochrome c oxidase ... , 13種, 13分子 5A5B6A6B6C7A7B7C8BC1C2C3C4
+NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 alpha subcomplex subunit ... , 11種, 11分子 A1A2A3A5A6A8A9AKALAMAN
+タンパク質 , 9種, 13分子 A7ABACB6QCQcQDQdQIQiS1S2S3
+NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 beta subcomplex subunit ... , 10種, 10分子 B1B2B3B4B5B7B8B9BKBL
+NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 subunit ... , 2種, 2分子 CACB
+Cytochrome b-c1 complex subunit ... , 7種, 15分子 QAQaQBQbQEQKQeQFQfQGQgQHQhQJQj
+NADH dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur protein ... , 5種, 5分子 S4S5S6S7S8
+NADH dehydrogenase [ubiquinone] flavoprotein ... , 2種, 2分子 V1V2
+タンパク質・ペプチド , 1種, 1分子 V3
+非ポリマー , 18種, 127分子 


































+詳細
-実験情報
-実験
| 実験 | 手法: 電子顕微鏡法 |
|---|---|
| EM実験 | 試料の集合状態: PARTICLE / 3次元再構成法: 単粒子再構成法 |
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試料調製
| 構成要素 | 名称: Respirasome open state 2 in presence of metformin / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#67 / 由来: NATURAL | |||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 由来(天然) | 生物種: ![]() | |||||||||||||||||||||||||
| 緩衝液 | pH: 7.4 詳細: SEC buffer (20 mM Tris pH 7.4, 50 mM NaCl, 0.002% PMSF, 0.1% GDN (w/v)) | |||||||||||||||||||||||||
| 緩衝液成分 |
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| 試料 | 濃度: 0.25 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES | |||||||||||||||||||||||||
| 試料支持 | 詳細: 15mA / グリッドの材料: COPPER / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: Quantifoil R1.2/1.3 | |||||||||||||||||||||||||
| 急速凍結 | 装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 277.15 K |
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電子顕微鏡撮影
| 実験機器 | ![]() モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
|---|---|
| 顕微鏡 | モデル: FEI TITAN KRIOS |
| 電子銃 | 電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM |
| 電子レンズ | モード: BRIGHT FIELD / 倍率(公称値): 105000 X / 最大 デフォーカス(公称値): 1800 nm / 最小 デフォーカス(公称値): 600 nm / Cs: 2.7 mm / アライメント法: COMA FREE |
| 試料ホルダ | 凍結剤: NITROGEN 試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER |
| 撮影 | 平均露光時間: 7.8 sec. / 電子線照射量: 51.9 e/Å2 フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k) 撮影したグリッド数: 1 |
| 画像スキャン | 横: 4096 / 縦: 4096 |
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解析
| EMソフトウェア |
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| CTF補正 | タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 対称性 | 点対称性: C1 (非対称) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 3次元再構成 | 解像度: 3.01 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 250490 / アルゴリズム: FOURIER SPACE / 対称性のタイプ: POINT | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 原子モデル構築 | プロトコル: RIGID BODY FIT / 空間: REAL | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 精密化 | 交差検証法: NONE 立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 原子変位パラメータ | Biso mean: 123.44 Å2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 拘束条件 |
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ムービー
コントローラー
万見について






中国, 1件
引用











































































PDBj





















FIELD EMISSION GUN