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基本情報
| 登録情報 | ![]() | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| タイトル | Complex I from respirasome closed state 1 bound by metformin (SC-MetC1-iii) | |||||||||
マップデータ | ||||||||||
試料 |
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キーワード | Metformin / electron transport chain / Respirasome / mammalia / MEMBRANE PROTEIN | |||||||||
| 機能・相同性 | 機能・相同性情報Mitochondrial Fatty Acid Beta-Oxidation / Protein lipoylation / Mitochondrial protein import / : / RHOG GTPase cycle / Complex I biogenesis / Respiratory electron transport / Mitochondrial protein degradation / Neutrophil degranulation / cellular response to oxygen levels ...Mitochondrial Fatty Acid Beta-Oxidation / Protein lipoylation / Mitochondrial protein import / : / RHOG GTPase cycle / Complex I biogenesis / Respiratory electron transport / Mitochondrial protein degradation / Neutrophil degranulation / cellular response to oxygen levels / mesenchymal stem cell proliferation / reproductive system development / mitochondrial [2Fe-2S] assembly complex / mitochondrial large ribosomal subunit binding / gliogenesis / mesenchymal stem cell differentiation / circulatory system development / cardiac muscle tissue development / neural precursor cell proliferation / [2Fe-2S] cluster assembly / oxidoreductase activity, acting on NAD(P)H / oxygen sensor activity / stem cell division / acyl binding / acyl carrier activity / NADH:ubiquinone reductase (H+-translocating) / mitochondrial ATP synthesis coupled electron transport / mitochondrial respiratory chain complex I assembly / mitochondrial electron transport, NADH to ubiquinone / respiratory chain complex I / response to cAMP / NADH dehydrogenase (ubiquinone) activity / quinone binding / ATP synthesis coupled electron transport / muscle contraction / reactive oxygen species metabolic process / aerobic respiration / regulation of mitochondrial membrane potential / respiratory electron transport chain / DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator / kidney development / electron transport chain / fatty acid metabolic process / brain development / mitochondrial membrane / mitochondrial intermembrane space / 2 iron, 2 sulfur cluster binding / multicellular organism growth / NAD binding / cellular senescence / FMN binding / nervous system development / 4 iron, 4 sulfur cluster binding / gene expression / mitochondrial inner membrane / nuclear speck / nuclear body / mitochondrial matrix / ubiquitin protein ligase binding / structural molecule activity / mitochondrion / nucleoplasm / metal ion binding / membrane 類似検索 - 分子機能 | |||||||||
| 生物種 | ![]() | |||||||||
| 手法 | 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.25 Å | |||||||||
データ登録者 | Teng F / He ZX / Hu YQ / Xu CY / Guo RY / Zhou L | |||||||||
| 資金援助 | 1件
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引用 | ジャーナル: Nat Struct Mol Biol / 年: 2025タイトル: Hydrophilic metformin and hydrophobic biguanides inhibit mitochondrial complex I by distinct mechanisms. 著者: Zhaoxiang He / Fei Teng / Yanqing Yang / Ruiyang Guo / Mengchen Wu / Fangzhu Han / Hongtao Tian / Jiawei Wang / Yiqi Hu / Yangwei Jiang / Leili Zhang / Chenyang Xu / Fan Yang / Jiancang Zhou ...著者: Zhaoxiang He / Fei Teng / Yanqing Yang / Ruiyang Guo / Mengchen Wu / Fangzhu Han / Hongtao Tian / Jiawei Wang / Yiqi Hu / Yangwei Jiang / Leili Zhang / Chenyang Xu / Fan Yang / Jiancang Zhou / Shan Zhang / James A Letts / Ruhong Zhou / Long Zhou / ![]() 要旨: Metformin is the only antihyperglycemic biguanide targeting type 2 diabetes mellitus with proven safety. Although a mechanism of action involving tight inhibition of the respiratory complex I has ...Metformin is the only antihyperglycemic biguanide targeting type 2 diabetes mellitus with proven safety. Although a mechanism of action involving tight inhibition of the respiratory complex I has been proposed for hydrophobic biguanides, it remains elusive for the hydrophilic metformin, whose excellent pharmacological tolerance depends on weak complex I inhibition without competitive nature. Here we solved cryo-electron microscopy structures of the metformin-bound porcine respirasome. Our structural and kinetic data are consistent with a model in which metformin enters complex I only in its open state and becomes trapped at the ubiquinone redox site by ubiquinone-induced conformational closing of the enzyme. By contrast, the hydrophobic proguanil alone occupies both the entrance and the redox site of the ubiquinone channel in open and closed complex I and is kinetically consistent with competitive inhibition with conformation-dependent affinities. Our data provide the molecular basis for metformin's well-known superior properties, such as a wide therapeutic window and positive ubiquinone cooperativity, leading to its clinical success and facilitating future therapeutic developments. | |||||||||
| 履歴 |
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構造の表示
| 添付画像 |
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ダウンロードとリンク
-EMDBアーカイブ
| マップデータ | emd_60420.map.gz | 378.5 MB | EMDBマップデータ形式 | |
|---|---|---|---|---|
| ヘッダ (付随情報) | emd-60420-v30.xml emd-60420.xml | 72.4 KB 72.4 KB | 表示 表示 | EMDBヘッダ |
| FSC (解像度算出) | emd_60420_fsc.xml | 15.8 KB | 表示 | FSCデータファイル |
| 画像 | emd_60420.png | 106.5 KB | ||
| マスクデータ | emd_60420_msk_1.map | 421.9 MB | マスクマップ | |
| Filedesc metadata | emd-60420.cif.gz | 14.4 KB | ||
| その他 | emd_60420_half_map_1.map.gz emd_60420_half_map_2.map.gz | 391.9 MB 391.9 MB | ||
| アーカイブディレクトリ | http://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-60420 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-60420 | HTTPS FTP |
-検証レポート
| 文書・要旨 | emd_60420_validation.pdf.gz | 1.3 MB | 表示 | EMDB検証レポート |
|---|---|---|---|---|
| 文書・詳細版 | emd_60420_full_validation.pdf.gz | 1.3 MB | 表示 | |
| XML形式データ | emd_60420_validation.xml.gz | 25.1 KB | 表示 | |
| CIF形式データ | emd_60420_validation.cif.gz | 33.4 KB | 表示 | |
| アーカイブディレクトリ | https://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-60420 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-60420 | HTTPS FTP |
-関連構造データ
| 関連構造データ | ![]() 8zsmMC ![]() 8zo8C ![]() 8zouC ![]() 8zskC ![]() 8zslC ![]() 8zsnC ![]() 8zsoC ![]() 8zsqC ![]() 8zxzC ![]() 9j6hC ![]() 9j6wC C: 同じ文献を引用 ( M: このマップから作成された原子モデル |
|---|---|
| 類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性 F&H 検索 |
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リンク
| EMDBのページ | EMDB (EBI/PDBe) / EMDataResource |
|---|---|
| 「今月の分子」の関連する項目 |
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マップ
| ファイル | ダウンロード / ファイル: emd_60420.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 421.9 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 投影像・断面図 | 画像のコントロール
画像は Spider により作成 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ボクセルのサイズ | X=Y=Z: 1.2 Å | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 密度 |
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| 対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 詳細 | EMDB XML:
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-添付データ
-マスク #1
| ファイル | emd_60420_msk_1.map | ||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 投影像・断面図 |
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| 密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: #1
| ファイル | emd_60420_half_map_1.map | ||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 投影像・断面図 |
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| 密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: #2
| ファイル | emd_60420_half_map_2.map | ||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 投影像・断面図 |
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| 密度ヒストグラム |
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試料の構成要素
+全体 : Respirasome closed state 1 bound by metformin alone
+超分子 #1: Respirasome closed state 1 bound by metformin alone
+分子 #1: NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 4L
+分子 #2: NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 alpha subcomplex subunit 1
+分子 #3: NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 alpha subcomplex subunit 2
+分子 #4: NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 alpha subcomplex subunit 3
+分子 #5: NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 alpha subcomplex subunit 5
+分子 #6: NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 alpha subcomplex subunit 6
+分子 #7: Complex I-B14.5a
+分子 #8: NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 alpha subcomplex subunit 8
+分子 #9: NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 alpha subcomplex subunit 9, mit...
+分子 #10: Acyl carrier protein
+分子 #11: NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 alpha subcomplex subunit 10, mi...
+分子 #12: NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 alpha subcomplex subunit 11
+分子 #13: NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 alpha subcomplex subunit 12
+分子 #14: NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 alpha subcomplex subunit 13
+分子 #15: NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 beta subcomplex subunit 1
+分子 #16: NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 beta subcomplex subunit 2, mito...
+分子 #17: NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 beta subcomplex subunit 3
+分子 #18: NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 beta subcomplex subunit 4
+分子 #19: NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 beta subcomplex subunit 5, mito...
+分子 #20: NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 beta subcomplex subunit 6
+分子 #21: NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 beta subcomplex subunit 7
+分子 #22: NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 beta subcomplex subunit 8, mito...
+分子 #23: NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 beta subcomplex subunit 9
+分子 #24: NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 beta subcomplex subunit 10
+分子 #25: NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 beta subcomplex subunit 11, mit...
+分子 #26: NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 subunit C1, mitochondrial
+分子 #27: NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 subunit C2
+分子 #28: NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 1
+分子 #29: NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 2
+分子 #30: NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 3
+分子 #31: NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 4
+分子 #32: NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 5
+分子 #33: NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 6
+分子 #34: NADH-ubiquinone oxidoreductase 75 kDa subunit, mitochondrial
+分子 #35: NADH dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur protein 2, mitochondrial
+分子 #36: Complex I-30kD
+分子 #37: NADH dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur protein 4, mitochondrial
+分子 #38: NADH dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur protein 5
+分子 #39: NADH dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur protein 6, mitochondrial
+分子 #40: NADH dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur protein 7, mitochondrial
+分子 #41: NADH dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur protein 8, mitochondrial
+分子 #42: NADH dehydrogenase [ubiquinone] flavoprotein 1, mitochondrial
+分子 #43: NADH dehydrogenase [ubiquinone] flavoprotein 2, mitochondrial
+分子 #44: NADH:ubiquinone oxidoreductase subunit V3
+分子 #45: CARDIOLIPIN
+分子 #46: 1,2-DIACYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE
+分子 #47: NADPH DIHYDRO-NICOTINAMIDE-ADENINE-DINUCLEOTIDE PHOSPHATE
+分子 #48: 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine
+分子 #49: S-[2-({N-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-4-(phosphonooxy)butanoyl]-b...
+分子 #50: ADENOSINE-5'-DIPHOSPHATE
+分子 #51: (9R,11S)-9-({[(1S)-1-HYDROXYHEXADECYL]OXY}METHYL)-2,2-DIMETHYL-5,...
+分子 #52: 1,2-Distearoyl-sn-glycerophosphoethanolamine
+分子 #53: IRON/SULFUR CLUSTER
+分子 #54: FE2/S2 (INORGANIC) CLUSTER
+分子 #55: MAGNESIUM ION
+分子 #56: Metformin
+分子 #57: ZINC ION
+分子 #58: FLAVIN MONONUCLEOTIDE
-実験情報
-構造解析
| 手法 | クライオ電子顕微鏡法 |
|---|---|
解析 | 単粒子再構成法 |
| 試料の集合状態 | particle |
-
試料調製
| 濃度 | 0.25 mg/mL | |||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 緩衝液 | pH: 7.4 構成要素:
詳細: SEC buffer (20 mM Tris pH 7.4, 50 mM NaCl, 0.002% PMSF, 0.1% GDN (w/v)) | |||||||||||||||
| グリッド | モデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 材質: COPPER / メッシュ: 300 / 支持フィルム - 材質: CARBON / 支持フィルム - トポロジー: CONTINUOUS / 支持フィルム - Film thickness: 2 | |||||||||||||||
| 凍結 | 凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277.15 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV |
-
電子顕微鏡法
| 顕微鏡 | FEI TITAN KRIOS |
|---|---|
| 撮影 | フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k) デジタル化 - サイズ - 横: 4096 pixel / デジタル化 - サイズ - 縦: 4096 pixel / 撮影したグリッド数: 1 / 平均露光時間: 7.8 sec. / 平均電子線量: 51.9 e/Å2 |
| 電子線 | 加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN |
| 電子光学系 | 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス(公称値): 1.8 µm / 最小 デフォーカス(公称値): 0.6 µm / 倍率(公称値): 105000 |
| 試料ステージ | 試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER ホルダー冷却材: NITROGEN |
| 実験機器 | ![]() モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
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画像解析
-原子モデル構築 1
| 精密化 | 空間: REAL / プロトコル: RIGID BODY FIT |
|---|---|
| 得られたモデル | ![]() PDB-8zsm: |
ムービー
コントローラー
万見について




キーワード
データ登録者
引用

























































































X (Sec.)
Y (Row.)
Z (Col.)
























































FIELD EMISSION GUN

