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万見
- PDB-8u4i: Structure of the HER4/NRG1b Homodimer Extracellular Domain -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8u4i
タイトルStructure of the HER4/NRG1b Homodimer Extracellular Domain
要素
  • Isoform 6 of Pro-neuregulin-1, membrane-bound isoform
  • Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4
キーワードMEMBRANE PROTEIN / TRANSFERASE / Receptor Tyrosine Kinase
機能・相同性
機能・相同性情報


ERBB3 signaling pathway / positive regulation of peptidyl-tyrosine autophosphorylation / establishment of planar polarity involved in nephron morphogenesis / ERBB4 signaling pathway / ERBB4-ERBB4 signaling pathway / olfactory bulb interneuron differentiation / central nervous system morphogenesis / activation of transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity / ventricular cardiac muscle cell differentiation / positive regulation of striated muscle cell differentiation ...ERBB3 signaling pathway / positive regulation of peptidyl-tyrosine autophosphorylation / establishment of planar polarity involved in nephron morphogenesis / ERBB4 signaling pathway / ERBB4-ERBB4 signaling pathway / olfactory bulb interneuron differentiation / central nervous system morphogenesis / activation of transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity / ventricular cardiac muscle cell differentiation / positive regulation of striated muscle cell differentiation / neuregulin receptor activity / cardiac muscle tissue regeneration / negative regulation of secretion / endocardial cell differentiation / negative regulation of neuron migration / ERBB2-ERBB4 signaling pathway / GRB7 events in ERBB2 signaling / neural crest cell development / mitochondrial fragmentation involved in apoptotic process / cell communication / cardiac muscle cell myoblast differentiation / PI3K events in ERBB4 signaling / mammary gland epithelial cell differentiation / peripheral nervous system development / cardiac muscle cell differentiation / embryonic pattern specification / GABA receptor binding / chemorepellent activity / transmembrane receptor protein tyrosine kinase activator activity / ventricular trabecula myocardium morphogenesis / ErbB-3 class receptor binding / mammary gland development / positive regulation of protein localization to cell surface / neural crest cell migration / epidermal growth factor receptor binding / ERBB signaling pathway / epidermal growth factor receptor activity / negative regulation of cardiac muscle cell apoptotic process / positive regulation of tyrosine phosphorylation of STAT protein / neurotransmitter receptor localization to postsynaptic specialization membrane / ERBB2 Activates PTK6 Signaling / regulation of postsynaptic neurotransmitter receptor internalization / ERBB2-ERBB3 signaling pathway / ERBB2 Regulates Cell Motility / nickel cation binding / protein tyrosine kinase activator activity / Signaling by ERBB4 / Long-term potentiation / PI3K events in ERBB2 signaling / mammary gland alveolus development / cell fate commitment / SHC1 events in ERBB4 signaling / activation of protein kinase B activity / cell surface receptor signaling pathway via JAK-STAT / negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway in absence of ligand / Downregulation of ERBB4 signaling / Nuclear signaling by ERBB4 / Downregulation of ERBB2:ERBB3 signaling / positive regulation of cardiac muscle cell proliferation / synapse assembly / lactation / Signaling by ERBB2 / transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity / GRB2 events in ERBB2 signaling / positive regulation of cell adhesion / SHC1 events in ERBB2 signaling / basal plasma membrane / cell surface receptor protein tyrosine kinase signaling pathway / regulation of cell migration / cellular response to epidermal growth factor stimulus / peptidyl-tyrosine phosphorylation / cytokine activity / positive regulation of epithelial cell proliferation / transcription coregulator activity / positive regulation of receptor signaling pathway via JAK-STAT / neuromuscular junction / growth factor activity / positive regulation of protein-containing complex assembly / wound healing / Signaling by ERBB2 TMD/JMD mutants / Downregulation of ERBB2 signaling / receptor protein-tyrosine kinase / postsynaptic density membrane / brain development / Signaling by ERBB2 KD Mutants / receptor tyrosine kinase binding / GABA-ergic synapse / integrin binding / positive regulation of protein phosphorylation / epidermal growth factor receptor signaling pathway / neuron differentiation / Constitutive Signaling by Aberrant PI3K in Cancer / cell migration / nervous system development / PIP3 activates AKT signaling / heart development / protein autophosphorylation / presynaptic membrane / RAF/MAP kinase cascade / PI5P, PP2A and IER3 Regulate PI3K/AKT Signaling
類似検索 - 分子機能
Neuregulin, C-terminal / Neuregulin-1 / Neuregulin / Neuregulin intracellular region / : / Epidermal growth factor receptor transmembrane-juxtamembrane segment / Tyrosine protein kinase, EGF/ERB/XmrK receptor / Growth factor receptor domain 4 / Growth factor receptor domain IV / EGF-like domain ...Neuregulin, C-terminal / Neuregulin-1 / Neuregulin / Neuregulin intracellular region / : / Epidermal growth factor receptor transmembrane-juxtamembrane segment / Tyrosine protein kinase, EGF/ERB/XmrK receptor / Growth factor receptor domain 4 / Growth factor receptor domain IV / EGF-like domain / Receptor L-domain / Furin-like cysteine-rich domain / Receptor L-domain superfamily / Furin-like cysteine rich region / Receptor L domain / Furin-like repeat / Furin-like repeats / Immunoglobulin I-set / Immunoglobulin I-set domain / Epidermal growth factor-like domain. / EGF-like domain profile. / Growth factor receptor cysteine-rich domain superfamily / EGF-like domain signature 1. / EGF-like domain signature 2. / : / EGF-like domain / Immunoglobulin subtype 2 / Immunoglobulin C-2 Type / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / Immunoglobulin subtype / Immunoglobulin / Tyrosine-protein kinase, active site / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Ig-like domain profile. / Immunoglobulin-like domain / Immunoglobulin-like domain superfamily / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Immunoglobulin-like fold / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Pro-neuregulin-1, membrane-bound isoform / Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.38 Å
データ登録者Trenker, R. / Diwanji, D. / Bingham, T. / Verba, K.A. / Jura, N.
資金援助 ドイツ, 米国, 3件
組織認可番号国
German Research Foundation (DFG)TR 1668/1-1 ドイツ
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI)CA274502 米国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)GM139636 米国
引用ジャーナル: Elife / 年: 2024
タイトル: Structural dynamics of the active HER4 and HER2/HER4 complexes is finely tuned by different growth factors and glycosylation.
著者: Raphael Trenker / Devan Diwanji / Tanner Bingham / Kliment A Verba / Natalia Jura /
要旨: Human Epidermal growth factor Receptor 4 (HER4 or ERBB4) carries out essential functions in the development and maintenance of the cardiovascular and nervous systems. HER4 activation is regulated by ...Human Epidermal growth factor Receptor 4 (HER4 or ERBB4) carries out essential functions in the development and maintenance of the cardiovascular and nervous systems. HER4 activation is regulated by a diverse group of extracellular ligands including the neuregulin (NRG) family and betacellulin (BTC), which promote HER4 homodimerization or heterodimerization with other HER receptors. Important cardiovascular functions of HER4 are exerted via heterodimerization with its close homolog and orphan receptor, HER2. To date structural insights into ligand-mediated HER4 activation have been limited to crystallographic studies of HER4 ectodomain homodimers in complex with NRG1β. Here, we report cryo-EM structures of near full-length HER2/HER4 heterodimers and full-length HER4 homodimers bound to NRG1β and BTC. We show that the structures of the heterodimers bound to either ligand are nearly identical and that in both cases the HER2/HER4 heterodimer interface is less dynamic than those observed in structures of HER2/EGFR and HER2/HER3 heterodimers. In contrast, structures of full-length HER4 homodimers bound to NRG1β and BTC display more large-scale dynamics mirroring states previously reported for EGFR homodimers. Our structures also reveal the presence of multiple glycan modifications within HER4 ectodomains, modeled for the first time in HER receptors, that distinctively contribute to the stabilization of HER4 homodimer interfaces over those of HER2/HER4 heterodimers.
履歴
登録2023年9月10日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02024年3月13日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年9月25日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _citation_author.identifier_ORCID / _em_admin.last_update
改定 1.22024年11月20日Group: Data collection / Structure summary
カテゴリ: em_admin / pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature
Item: _em_admin.last_update / _pdbx_entry_details.has_protein_modification

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4
B: Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4
C: Isoform 6 of Pro-neuregulin-1, membrane-bound isoform
D: Isoform 6 of Pro-neuregulin-1, membrane-bound isoform
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)158,68920
ポリマ－147,9274
非ポリマー10,76216
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

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タンパク質 , 2種, 4分子 ABCD

#1: タンパク質 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 / Proto-oncogene-like protein c-ErbB-4 / Tyrosine kinase-type cell surface receptor HER4 / p180erbB4


分子量: 68072.820 Da / 分子数: 2 / 断片: intracellular domain (UNP residues 26-635) / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: ERBB4, HER4 / 細胞株 (発現宿主): EXPI393F / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q15303, receptor protein-tyrosine kinase
#2: タンパク質 Isoform 6 of Pro-neuregulin-1, membrane-bound isoform / Pro-NRG1


分子量: 5890.792 Da / 分子数: 2 / 断片: EGF-like domain (UNP residues 177-236) / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: NRG1, GGF, HGL, HRGA, NDF, SMDF / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 株 (発現宿主): Origami B(DE3) / 参照: UniProt: Q02297

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糖 , 5種, 16分子

#3: 多糖
beta-D-mannopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta- ...beta-D-mannopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose


タイプ: oligosaccharide / 分子量: 586.542 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現
記述子タイププログラム
DManpb1-4DGlcpNAcb1-4DGlcpNAcb1-ROHGlycam Condensed SequenceGMML 1.0
WURCS=2.0/2,3,2/[a2122h-1b_1-5_2*NCC/3=O][a1122h-1b_1-5]/1-1-2/a4-b1_b4-c1WURCSPDB2Glycan 1.1.0
[][D-1-deoxy-GlcpNAc]{[(4+1)][b-D-GlcpNAc]{[(4+1)][b-D-Manp]{}}}LINUCSPDB-CARE
#4: 多糖
alpha-D-mannopyranose-(1-3)-[alpha-D-mannopyranose-(1-6)]beta-D-mannopyranose-(1-4)-2-acetamido-2- ...alpha-D-mannopyranose-(1-3)-[alpha-D-mannopyranose-(1-6)]beta-D-mannopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose


タイプ: oligosaccharide / 分子量: 910.823 Da / 分子数: 7 / 由来タイプ: 組換発現
記述子タイププログラム
DManpa1-3[DManpa1-6]DManpb1-4DGlcpNAcb1-4DGlcpNAcb1-ROHGlycam Condensed SequenceGMML 1.0
WURCS=2.0/3,5,4/[a2122h-1b_1-5_2*NCC/3=O][a1122h-1b_1-5][a1122h-1a_1-5]/1-1-2-3-3/a4-b1_b4-c1_c3-d1_c6-e1WURCSPDB2Glycan 1.1.0
[][D-1-deoxy-GlcpNAc]{[(4+1)][b-D-GlcpNAc]{[(4+1)][b-D-Manp]{[(3+1)][a-D-Manp]{}[(6+1)][a-D-Manp]{}}}}LINUCSPDB-CARE
#5: 多糖 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose


タイプ: oligosaccharide / 分子量: 424.401 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現
記述子タイププログラム
DGlcpNAcb1-4DGlcpNAcb1-ROHGlycam Condensed SequenceGMML 1.0
WURCS=2.0/1,2,1/[a2122h-1b_1-5_2*NCC/3=O]/1-1/a4-b1WURCSPDB2Glycan 1.1.0
[][D-1-deoxy-GlcpNAc]{[(4+1)][b-D-GlcpNAc]{}}LINUCSPDB-CARE
#6: 多糖 alpha-D-mannopyranose-(1-6)-beta-D-mannopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1- ...alpha-D-mannopyranose-(1-6)-beta-D-mannopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose-(1-4)-2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose


タイプ: oligosaccharide / 分子量: 748.682 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現
記述子タイププログラム
DManpa1-6DManpb1-4DGlcpNAcb1-4DGlcpNAcb1-ROHGlycam Condensed SequenceGMML 1.0
WURCS=2.0/3,4,3/[a2122h-1b_1-5_2*NCC/3=O][a1122h-1b_1-5][a1122h-1a_1-5]/1-1-2-3/a4-b1_b4-c1_c6-d1WURCSPDB2Glycan 1.1.0
[][D-1-deoxy-GlcpNAc]{[(4+1)][b-D-GlcpNAc]{[(4+1)][b-D-Manp]{[(6+1)][a-D-Manp]{}}}}LINUCSPDB-CARE
#7: 糖 ChemComp-NAG / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-acetyl-beta-D-glucosamine / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-glucose / N-ACETYL-D-GLUCOSAMINE / N-アセチル-β-D-グルコサミン


タイプ: D-saccharide, beta linking / 分子量: 221.208 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C8H15NO6
識別子タイププログラム
DGlcpNAcbCONDENSED IUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0
N-acetyl-b-D-glucopyranosamineCOMMON NAMEGMML 1.0
b-D-GlcpNAcIUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLPDB-CARE 1.0
GlcNAcSNFG CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかN
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: HER4/NRG1b homodimer / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#2 / 由来: MULTIPLE SOURCES
分子量実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト) / プラスミド: pCDNA
緩衝液pH: 7.4
緩衝液成分
ID濃度名称式Buffer-ID
150 mMTRIS1
2150 mMsodium chlorideNaCl1
30.5 mMDDM1
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
試料支持グリッドのタイプ: Quantifoil R1.2/1.3
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 293 K

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2000 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 900 nm
撮影電子線照射量: 68.7 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 撮影したグリッド数: 1

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解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
1cryoSPARC2.15粒子像選択
2SerialEM画像取得
4cryoSPARC2.15CTF補正
9cryoSPARC2.15初期オイラー角割当
10cryoSPARC2.15最終オイラー角割当
12cryoSPARC2.15３次元再構成
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 3.38 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 205726 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築PDB-ID: 3U7U

3u7u


Accession code: 3U7U / Source name: PDB / タイプ: experimental model

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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