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- PDB-8s9f: Crystal structure of the kinase domain of Bruton's Tyrosine Kinas... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8s9f
タイトルCrystal structure of the kinase domain of Bruton's Tyrosine Kinase bound to dasatinib
要素Tyrosine-protein kinase BTK
キーワードTRANSFERASE / Bruton's Tyrosine Kinase / ATP-binding / protein phosphorylation
機能・相同性
機能・相同性情報


G beta:gamma signalling through BTK / RHO GTPases Activate WASPs and WAVEs / G alpha (12/13) signalling events / FCERI mediated Ca+2 mobilization / G alpha (q) signalling events / Antigen activates B Cell Receptor (BCR) leading to generation of second messengers / monocyte proliferation / positive regulation of interleukin-17A production / Regulation of actin dynamics for phagocytic cup formation / eosinophil homeostasis ...G beta:gamma signalling through BTK / RHO GTPases Activate WASPs and WAVEs / G alpha (12/13) signalling events / FCERI mediated Ca+2 mobilization / G alpha (q) signalling events / Antigen activates B Cell Receptor (BCR) leading to generation of second messengers / monocyte proliferation / positive regulation of interleukin-17A production / Regulation of actin dynamics for phagocytic cup formation / eosinophil homeostasis / proteoglycan catabolic process / positive regulation of type III hypersensitivity / B cell affinity maturation / positive regulation of synoviocyte proliferation / histamine secretion by mast cell / neutrophil homeostasis / positive regulation of cGAS/STING signaling pathway / cellular response to molecule of fungal origin / positive regulation of type I hypersensitivity / cellular response to interleukin-7 / DAP12 signaling / negative regulation of cytokine production / positive regulation of immunoglobulin production / phospholipase activator activity / negative regulation of interleukin-10 production / negative regulation of B cell proliferation / positive regulation of NLRP3 inflammasome complex assembly / phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate binding / phospholipase binding / cell maturation / positive regulation of phagocytosis / positive regulation of B cell proliferation / cellular response to reactive oxygen species / B cell receptor signaling pathway / non-membrane spanning protein tyrosine kinase activity / non-specific protein-tyrosine kinase / positive regulation of interleukin-6 production / positive regulation of tumor necrosis factor production / cytoplasmic vesicle / protein tyrosine kinase activity / response to lipopolysaccharide / intracellular signal transduction / membrane raft / innate immune response / apoptotic process / perinuclear region of cytoplasm / zinc ion binding / ATP binding / identical protein binding / nucleus / plasma membrane / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Tyrosine-protein kinase BTK, SH3 domain / Zinc finger, Btk motif / BTK motif / Zinc finger Btk-type profile. / Bruton's tyrosine kinase Cys-rich motif / PH domain / : / PH domain profile. / Pleckstrin homology domain. / Pleckstrin homology domain ...Tyrosine-protein kinase BTK, SH3 domain / Zinc finger, Btk motif / BTK motif / Zinc finger Btk-type profile. / Bruton's tyrosine kinase Cys-rich motif / PH domain / : / PH domain profile. / Pleckstrin homology domain. / Pleckstrin homology domain / SH3 domain / SH2 domain / Src homology 2 (SH2) domain profile. / Src homology 2 domains / SH2 domain / Src homology 3 domains / SH2 domain superfamily / SH3-like domain superfamily / Src homology 3 (SH3) domain profile. / SH3 domain / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / PH-like domain superfamily / Tyrosine-protein kinase, active site / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily / 2-Layer Sandwich / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-1N1 / Tyrosine-protein kinase BTK
類似検索 - 構成要素
生物種Mus musculus (ハツカネズミ)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.6 Å
データ登録者Lin, D.Y. / Andreotti, A.H.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Institute Of Allergy and Infectious Diseases (NIH/NIAID) 米国
引用ジャーナル: Elife / 年: 2024
タイトル: Conformational heterogeneity of the BTK PHTH domain drives multiple regulatory states.
著者: David Yin-Wei Lin / Lauren E Kueffer / Puneet Juneja / Thomas E Wales / John R Engen / Amy H Andreotti /
要旨: Full-length Bruton's tyrosine kinase (BTK) has been refractory to structural analysis. The nearest full-length structure of BTK to date consists of the autoinhibited SH3-SH2-kinase core. Precisely ...Full-length Bruton's tyrosine kinase (BTK) has been refractory to structural analysis. The nearest full-length structure of BTK to date consists of the autoinhibited SH3-SH2-kinase core. Precisely how the BTK N-terminal domains (the Pleckstrin homology/Tec homology [PHTH] domain and proline-rich regions [PRR] contain linker) contribute to BTK regulation remains unclear. We have produced crystals of full-length BTK for the first time but despite efforts to stabilize the autoinhibited state, the diffraction data still reveal only the SH3-SH2-kinase core with no electron density visible for the PHTH-PRR segment. Cryo-electron microscopy (cryoEM) data of full-length BTK, on the other hand, provide the first view of the PHTH domain within full-length BTK. CryoEM reconstructions support conformational heterogeneity in the PHTH-PRR region wherein the globular PHTH domain adopts a range of states arrayed around the autoinhibited SH3-SH2-kinase core. On the way to activation, disassembly of the SH3-SH2-kinase core opens a new autoinhibitory site on the kinase domain for PHTH domain binding that is ultimately released upon interaction of PHTH with phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate. Membrane-induced dimerization activates BTK and we present here a crystal structure of an activation loop swapped BTK kinase domain dimer that likely represents the conformational state leading to trans-autophosphorylation. Together, these data provide the first structural elucidation of full-length BTK and allow a deeper understanding of allosteric control over the BTK kinase domain during distinct stages of activation.
履歴
登録2023年3月28日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02023年8月16日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年1月24日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.title / _citation.year
改定 1.22024年1月31日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author / Item: _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
B: Tyrosine-protein kinase BTK
A: Tyrosine-protein kinase BTK
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)65,5484
ポリマ－64,5722
非ポリマー9762
水1,20767
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area4890 Å2
ΔGint-16 kcal/mol
Surface area24800 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)55.237, 110.036, 61.142
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 99.510, 90.000
Int Tables number4
Space group name H-MP1211
Space group name HallP2yb
Symmetry operation#1: x,y,z
#2: -x,y+1/2,-z

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要素

#1: タンパク質 Tyrosine-protein kinase BTK / Agammaglobulinemia tyrosine kinase / ATK / B-cell progenitor kinase / BPK / Bruton tyrosine kinase ...Agammaglobulinemia tyrosine kinase / ATK / B-cell progenitor kinase / BPK / Bruton tyrosine kinase / Kinase EMB


分子量: 32285.994 Da / 分子数: 2 / 変異: L390G, Y551E, Y617P / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Mus musculus (ハツカネズミ) / 遺伝子: Btk, Bpk / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌)
参照: UniProt: P35991, non-specific protein-tyrosine kinase
#2: 化合物 ChemComp-1N1 / N-(2-CHLORO-6-METHYLPHENYL)-2-({6-[4-(2-HYDROXYETHYL)PIPERAZIN-1-YL]-2-METHYLPYRIMIDIN-4-YL}AMINO)-1,3-THIAZOLE-5-CARBOXAMIDE / Dasatinib / ダサチニブ


分子量: 488.006 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C22H26ClN7O2S / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION / コメント: 薬剤*YM
#3: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 67 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.84 Å3/Da / 溶媒含有率: 56.66 %
結晶化温度: 277 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / pH: 7.5 / 詳細: 42% PEG200, 0.1M HEPES

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: APS / ビームライン: 23-ID-B / 波長: 1.033167 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER X 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2022年7月23日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1.033167 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.499→55.018 Å / Num. obs: 17420 / % possible obs: 69.7 % / 冗長度: 14.8 % / Biso Wilson estimate: 62.01 Å2 / CC1/2: 0.993 / Rmerge(I) obs: 0.26 / Rpim(I) all: 0.071 / Rrim(I) all: 0.27 / Net I/σ(I): 11.2
反射 シェル解像度: 2.499→2.785 Å / 冗長度: 14.9 % / Rmerge(I) obs: 2.617 / Mean I/σ(I) obs: 1.4 / Num. unique obs: 864 / CC1/2: 0.556 / Rpim(I) all: 0.699 / Rrim(I) all: 2.71 / % possible all: 12.5

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX1.20.1_4487精密化
PHASER位相決定
autoPROCdata processing
Cootモデル構築
XDSデータスケーリング
autoPROCデータ削減
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 2.6→19.96 Å / SU ML: 0.3364 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.35 / 位相誤差: 36.3995
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2838 863 4.99 %
Rwork0.2416 16423 -
obs0.2437 17286 78.01 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.1 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso mean: 78.3 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.6→19.96 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数4034 0 66 67 4167
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.00174201
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d0.42785680
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.0359595
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.0029721
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d10.8861574
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
2.6-2.760.5439320.3554624X-RAY DIFFRACTION17.88
2.76-2.980.3775960.33311914X-RAY DIFFRACTION54.84
2.98-3.270.39631790.31393324X-RAY DIFFRACTION94.68
3.27-3.740.29081810.25553492X-RAY DIFFRACTION100
3.74-4.710.24622020.20653513X-RAY DIFFRACTION100
4.71-19.960.26141730.22783556X-RAY DIFFRACTION99.92
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
14.161349977310.7464359210161.972848934584.072419580050.2389427264490.9936210452340.849281116757-1.076867822480.4851389980791.22112721384-0.3337372210940.858280558642-0.3157195588030.142441531736-0.6434072276951.035264435720.2742447151270.2343763527071.49442941120.4678327300890.71222697945815.489295305910.153415634626.4460554464
22.7668722925-1.848213665442.184940677486.542968285851.542303534593.40316214415-0.76759002925-0.767420102846-0.63468353525-0.160841344746-0.59559679271-0.00407931217720.4232638063840.4640865793320.7445259354160.9404478096280.2426386832180.4145028585730.785714405870.4890024367950.98966742639117.33084277159.526386935624.694566016
34.654923750476.488038189784.716040474852.011839119117.035308659234.96462479766-1.166455903970.239446966686-0.396982828754-0.9588929659450.08952630883110.683414599685-0.17835681340.3072241774910.774918988110.7148512497190.1426063493830.1130592982360.9581759323220.185167876770.7039919860066.2857955188420.224446980421.2011535609
44.69573518676-1.14689777632-1.962365690121.814308249440.2138907425855.75891579602-0.538256701193-0.616531399814-0.4348186051630.541607904372-0.0329590504047-0.1716532637590.1539150158720.05904275593740.5315065414430.4002714704930.01539371777950.07216095891950.2894639958450.1813211858520.5715561696517.991238537710.74085257948.75587372076
52.35075018925-2.245411175410.01803329885442.60503530085-0.3538316417060.103534476265-0.425853463026-0.635895043075-0.5184088054040.671574110980.2106384473681.13867736450.008936538408790.1892074718930.07477472199720.5766511511070.1517160786120.08057966381010.6537484402280.177497632770.7315154676999.3929325294826.19831661419.01014873524
62.48722934593-2.4272231116-0.6173429677435.615904102830.7576931074562.08054038611-0.187248389583-0.207197215871.15351320534-0.1390008673320.106064030372-0.786987703424-0.5784494443460.1255497649460.0542697254910.320100036655-0.0189021076346-0.02852430537280.315034833490.06323015185440.5302263892223.201693246626.4850846026-1.1708697984
77.34433283014-0.330025681566-0.343340978735.86253950523-1.324909633014.826632249310.0411498239670.8077336860980.33478414903-0.411882836587-0.240237777936-0.0253290442844-0.3695948986740.08306026486750.193219323460.2990941274570.0539950413215-0.07973917324850.3031635937450.09614564866830.26864037593919.454205227519.0500376522-10.3545698432
81.984848380970.0836297271661-1.200105417393.90490938656-1.776817053344.752574242880.163879170267-0.9956311115490.3178682211070.720137892663-0.1946925571440.233940734569-0.4648046221980.4384637983980.04602187722820.371012245835-0.122704056192-0.0008535604157160.814127733049-0.1843197579050.4104298968099.0403453447649.251863178629.8572216021
91.87725527373-1.38053782916-0.2721755427252.966875797990.5521442961861.528440027530.152035326564-0.3951743648540.591970952051-0.0709798104936-0.0552081831974-0.2777159416910.1019775568770.264975160066-0.07549175466510.352423798035-0.04043489061140.04372331994490.556725620263-0.08299062999470.56648447075113.113887711146.826568336313.0304501555
106.6951579369-0.296002019361-0.2684676202822.695431998230.9758848593153.64869088250.03049932336410.3389756735970.734242686827-0.973590865577-0.2603417964180.224976485849-0.164370422423-0.5243917283950.1210432224180.26317918782-0.0213648791162-0.1018356080950.403377362475-0.1469242968670.59471543446.2203976328356.29513630483.90832308848
精密化 TLSグループ

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDRefine TLS-IDSelection detailsAuth asym-IDLabel asym-IDAuth seq-IDLabel seq-ID
11chain 'B' and (resid 392 through 415 )BA392 - 4151 - 23
22chain 'B' and (resid 416 through 438 )BA416 - 43824 - 46
33chain 'B' and (resid 439 through 451 )BA439 - 45147 - 59
44chain 'B' and (resid 452 through 531 )BA452 - 53160 - 139
55chain 'B' and (resid 532 through 565 )BA532 - 565140 - 161
66chain 'B' and (resid 566 through 611 )BA566 - 611162 - 207
77chain 'B' and (resid 612 through 658 )BA612 - 658208 - 254
88chain 'A' and (resid 392 through 514 )AC392 - 5141 - 123
99chain 'A' and (resid 515 through 591 )AC515 - 591124 - 186
1010chain 'A' and (resid 592 through 658 )AC592 - 658187 - 253

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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