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- PDB-8qjh: Connexin-32 gap junction channel in complex with mefloquine -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8qjh
タイトルConnexin-32 gap junction channel in complex with mefloquine
要素Gap junction beta-1 protein
キーワードMEMBRANE PROTEIN / complex
機能・相同性
機能・相同性情報


purine ribonucleotide transport / epididymis development / Oligomerization of connexins into connexons / Transport of connexins along the secretory pathway / gap junction assembly / connexin complex / gap junction channel activity / Gap junction assembly / lateral plasma membrane / nervous system development ...purine ribonucleotide transport / epididymis development / Oligomerization of connexins into connexons / Transport of connexins along the secretory pathway / gap junction assembly / connexin complex / gap junction channel activity / Gap junction assembly / lateral plasma membrane / nervous system development / cell-cell signaling / endoplasmic reticulum membrane / identical protein binding
類似検索 - 分子機能
Gap junction beta-1 protein (Cx32) / Connexin / Connexin, N-terminal / Connexin, conserved site / Gap junction protein, cysteine-rich domain / Connexin, N-terminal domain superfamily / Connexin / Connexins signature 1. / Connexins signature 2. / Connexin homologues / Gap junction channel protein cysteine-rich domain
類似検索 - ドメイン・相同性
Gap junction beta-1 protein
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.91 Å
データ登録者Lavriha, P. / Korkhov, V.M. / Han, Y.
資金援助 スイス, 1件
組織認可番号国
Swiss National Science Foundation184951 スイス
引用ジャーナル: PLoS One / 年: 2024
タイトル: Mechanism of connexin channel inhibition by mefloquine and 2-aminoethoxydiphenyl borate.
著者: Pia Lavriha / Yufei Han / Xinyue Ding / Dina Schuster / Chao Qi / Anand Vaithia / Paola Picotti / Volodymyr M Korkhov /
要旨: Gap junction intercellular communication (GJIC) between two adjacent cells involves direct exchange of cytosolic ions and small molecules via connexin gap junction channels (GJCs). Connexin GJCs have ...Gap junction intercellular communication (GJIC) between two adjacent cells involves direct exchange of cytosolic ions and small molecules via connexin gap junction channels (GJCs). Connexin GJCs have emerged as drug targets, with small molecule connexin inhibitors considered a viable therapeutic strategy in several diseases. The molecular mechanisms of GJC inhibition by known small molecule connexin inhibitors remain unknown, preventing the development of more potent and connexin-specific therapeutics. Here we show that two GJC inhibitors, mefloquine (MFQ) and 2-aminoethoxydiphenyl borate (2APB) bind to Cx32 and block dye permeation across Cx32 hemichannels (HCs) and GJCs. Cryo-EM analysis shows that 2APB binds to "site A", close to the N-terminal gating helix of Cx32 GJC, restricting the entrance to the channel pore. In contrast, MFQ binds to a distinct "site M", deeply buried within the pore. MFQ binding to this site modifies the electrostatic properties of Cx32 pore. Mutagenesis of V37, a key residue located in the site M, renders Cx32 HCs and GJCs insensitive to MFQ-mediated inhibition. Moreover, our cryo-EM analysis, mutagenesis and activity assays show that MFQ targets the M site in Cx43 GJC similarly to Cx32. Taken together, our results point to a conserved inhibitor binding site in connexin channels, opening a new route for development of specific drugs targeting connexins.
履歴
登録2023年9月13日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02024年9月25日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年10月16日Group: Data collection / Structure summary
カテゴリ: em_admin / pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature
Item: _em_admin.last_update
改定 1.22025年1月22日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _em_admin.last_update

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Gap junction beta-1 protein
B: Gap junction beta-1 protein
C: Gap junction beta-1 protein
D: Gap junction beta-1 protein
E: Gap junction beta-1 protein
F: Gap junction beta-1 protein
G: Gap junction beta-1 protein
H: Gap junction beta-1 protein
I: Gap junction beta-1 protein
J: Gap junction beta-1 protein
K: Gap junction beta-1 protein
L: Gap junction beta-1 protein


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)384,78612
ポリマ－384,78612
非ポリマー00
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1

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要素

#1: タンパク質
Gap junction beta-1 protein / Connexin-32 / Cx32 / GAP junction 28 kDa liver protein


分子量: 32065.533 Da / 分子数: 12 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GJB1, CX32 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P08034
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Connexin-32 gap junction channel in complex with 2-aminoethoxydipheniyl borate
タイプ: COMPLEX / Entity ID: all / 由来: RECOMBINANT
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト)
緩衝液pH: 8
緩衝液成分
ID濃度名称式Buffer-ID
1150 mMsodium chlorideNaCl1
225 mMTris-HCl1
試料濃度: 5 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 277 K

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 倍率（公称値）: 130000 X / 最大 デフォーカス（公称値）: 2500 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 500 nm / アライメント法: COMA FREE
試料ホルダ凍結剤: NITROGEN
撮影電子線照射量: 50 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
1RELION粒子像選択
2EPU画像取得
10RELION4初期オイラー角割当
11RELION4最終オイラー角割当
12RELION4分類
13RELION4３次元再構成
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 2.91 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 56469 / 対称性のタイプ: POINT

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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