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- PDB-8fc7: Cryo-EM structure of the human TRPV4 - RhoA in complex with GSK2798745 -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8fc7
タイトルCryo-EM structure of the human TRPV4 - RhoA in complex with GSK2798745
要素
  • Transforming protein RhoA
  • Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4
キーワードMEMBRANE PROTEIN/Hydrolase / TRPV4 / RhoA / GSK2798745 / MEMBRANE PROTEIN / MEMBRANE PROTEIN-Hydrolase complex
機能・相同性
機能・相同性情報


stretch-activated, monoatomic cation-selective, calcium channel activity / blood vessel endothelial cell delamination / osmosensor activity / vasopressin secretion / positive regulation of striated muscle contraction / positive regulation of macrophage inflammatory protein 1 alpha production / calcium ion import into cytosol / negative regulation of brown fat cell differentiation / positive regulation of microtubule depolymerization / hyperosmotic salinity response ...stretch-activated, monoatomic cation-selective, calcium channel activity / blood vessel endothelial cell delamination / osmosensor activity / vasopressin secretion / positive regulation of striated muscle contraction / positive regulation of macrophage inflammatory protein 1 alpha production / calcium ion import into cytosol / negative regulation of brown fat cell differentiation / positive regulation of microtubule depolymerization / hyperosmotic salinity response / regulation of response to osmotic stress / positive regulation of chemokine (C-X-C motif) ligand 1 production / positive regulation of chemokine (C-C motif) ligand 5 production / cartilage development involved in endochondral bone morphogenesis / alpha-beta T cell lineage commitment / aortic valve formation / mitotic cleavage furrow formation / positive regulation of lipase activity / bone trabecula morphogenesis / endothelial tube lumen extension / skeletal muscle satellite cell migration / positive regulation of vascular associated smooth muscle contraction / angiotensin-mediated vasoconstriction involved in regulation of systemic arterial blood pressure / regulation of osteoblast proliferation / osmosensory signaling pathway / SLIT2:ROBO1 increases RHOA activity / RHO GTPases Activate Rhotekin and Rhophilins / Roundabout signaling pathway / cellular hypotonic response / negative regulation of intracellular steroid hormone receptor signaling pathway / Axonal growth inhibition (RHOA activation) / cortical microtubule organization / Axonal growth stimulation / cellular hypotonic salinity response / regulation of neural precursor cell proliferation / cleavage furrow formation / regulation of modification of postsynaptic actin cytoskeleton / multicellular organismal-level water homeostasis / forebrain radial glial cell differentiation / cell junction assembly / apical junction assembly / cellular response to chemokine / positive regulation of vascular permeability / negative regulation of cell migration involved in sprouting angiogenesis / regulation of systemic arterial blood pressure by endothelin / establishment of epithelial cell apical/basal polarity / beta selection / negative regulation of cell size / RHO GTPases Activate ROCKs / regulation of modification of postsynaptic structure / negative regulation of oxidative phosphorylation / negative regulation of motor neuron apoptotic process / cellular response to osmotic stress / RHO GTPases activate CIT / positive regulation of monocyte chemotactic protein-1 production / Sema4D induced cell migration and growth-cone collapse / cell volume homeostasis / RHO GTPases activate KTN1 / odontogenesis / PCP/CE pathway / calcium ion import / apolipoprotein A-I-mediated signaling pathway / positive regulation of podosome assembly / cell-cell junction assembly / negative regulation of cell-substrate adhesion / positive regulation of alpha-beta T cell differentiation / TRP channels / Sema4D mediated inhibition of cell attachment and migration / positive regulation of leukocyte adhesion to vascular endothelial cell / motor neuron apoptotic process / Wnt signaling pathway, planar cell polarity pathway / PI3K/AKT activation / wound healing, spreading of cells / apical junction complex / ossification involved in bone maturation / regulation of focal adhesion assembly / negative chemotaxis / regulation of aerobic respiration / myosin binding / cortical actin cytoskeleton / EPHA-mediated growth cone collapse / positive regulation of macrophage chemotaxis / stress fiber assembly / positive regulation of cytokinesis / regulation of neuron projection development / cytoplasmic microtubule / RHOC GTPase cycle / diet induced thermogenesis / cellular response to cytokine stimulus / beta-tubulin binding / androgen receptor signaling pathway / cerebral cortex cell migration / ERBB2 Regulates Cell Motility / microtubule polymerization / cleavage furrow / Rho protein signal transduction / semaphorin-plexin signaling pathway / ficolin-1-rich granule membrane / mitotic spindle assembly / endothelial cell migration
類似検索 - 分子機能
Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4 / Small GTPase Rho / small GTPase Rho family profile. / Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1-4 / Transient receptor potential cation channel subfamily V / Ankyrin repeat / Rho (Ras homology) subfamily of Ras-like small GTPases / Ras subfamily of RAS small GTPases / Small GTPase / Ras family ...Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4 / Small GTPase Rho / small GTPase Rho family profile. / Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1-4 / Transient receptor potential cation channel subfamily V / Ankyrin repeat / Rho (Ras homology) subfamily of Ras-like small GTPases / Ras subfamily of RAS small GTPases / Small GTPase / Ras family / Ankyrin repeat profile. / Ankyrin repeat region circular profile. / ankyrin repeats / Rab subfamily of small GTPases / Ankyrin repeat / Ankyrin repeat-containing domain superfamily / Ion transport domain / Ion transport protein / Small GTP-binding protein domain / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE / Chem-XPW / Transforming protein RhoA / Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.3 Å
データ登録者Kwon, D.H. / Lee, S.-Y. / Zhang, F.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease (NIH/NIDDK) 米国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2023
タイトル: TRPV4-Rho GTPase complex structures reveal mechanisms of gating and disease.
著者: Do Hoon Kwon / Feng Zhang / Brett A McCray / Shasha Feng / Meha Kumar / Jeremy M Sullivan / Wonpil Im / Charlotte J Sumner / Seok-Yong Lee /
要旨: Crosstalk between ion channels and small GTPases is critical during homeostasis and disease, but little is known about the structural underpinnings of these interactions. TRPV4 is a polymodal, ...Crosstalk between ion channels and small GTPases is critical during homeostasis and disease, but little is known about the structural underpinnings of these interactions. TRPV4 is a polymodal, calcium-permeable cation channel that has emerged as a potential therapeutic target in multiple conditions. Gain-of-function mutations also cause hereditary neuromuscular disease. Here, we present cryo-EM structures of human TRPV4 in complex with RhoA in the ligand-free, antagonist-bound closed, and agonist-bound open states. These structures reveal the mechanism of ligand-dependent TRPV4 gating. Channel activation is associated with rigid-body rotation of the intracellular ankyrin repeat domain, but state-dependent interaction with membrane-anchored RhoA constrains this movement. Notably, many residues at the TRPV4-RhoA interface are mutated in disease and perturbing this interface by introducing mutations into either TRPV4 or RhoA increases TRPV4 channel activity. Together, these results suggest that RhoA serves as an auxiliary subunit for TRPV4, regulating TRPV4-mediated calcium homeostasis and disruption of TRPV4-RhoA interactions can lead to TRPV4-related neuromuscular disease. These insights will help facilitate TRPV4 therapeutics development.
履歴
登録2022年12月1日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02023年7月12日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年6月19日Group: Data collection / カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4
E: Transforming protein RhoA
F: Transforming protein RhoA
G: Transforming protein RhoA
H: Transforming protein RhoA
B: Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4
C: Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4
D: Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)499,14020
ポリマ－495,4288
非ポリマー3,71212
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

#1: タンパク質
Transient receptor potential cation channel subfamily V member 4 / TrpV4 / Osm-9-like TRP channel 4 / OTRPC4 / Transient receptor potential protein 12 / TRP12 / ...TrpV4 / Osm-9-like TRP channel 4 / OTRPC4 / Transient receptor potential protein 12 / TRP12 / Vanilloid receptor-like channel 2 / Vanilloid receptor-like protein 2 / VRL-2 / Vanilloid receptor-related osmotically-activated channel / VR-OAC


分子量: 102057.797 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: TRPV4, VRL2, VROAC / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q9HBA0
#2: タンパク質
Transforming protein RhoA / Rho cDNA clone 12 / h12


分子量: 21799.158 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: RHOA, ARH12, ARHA, RHO12 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P61586, small monomeric GTPase
#3: 化合物
ChemComp-XPW / 1-({(5S,7S)-3-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)pyrazin-2-yl]-7-methyl-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4.5]decan-7-yl}methyl)-1H-benzimidazole-6-carbonitrile / GSK2798745


分子量: 460.528 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C25H28N6O3 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#4: 化合物
ChemComp-MG / MAGNESIUM ION / マグネシウムジカチオン


分子量: 24.305 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mg
#5: 化合物
ChemComp-GDP / GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE / GDP


タイプ: RNA linking / 分子量: 443.201 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H15N5O11P2 / コメント: GDP, エネルギー貯蔵分子*YM
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: CELL / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: The complex of human TRPV4 with RhoA / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#2 / 由来: RECOMBINANT
分子量値: 0.45 MDa / 実験値: YES
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト)
緩衝液pH: 8
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
試料支持グリッドの材料: GOLD / グリッドのタイプ: UltrAuFoil R1.2/1.3
急速凍結装置: LEICA EM GP / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 95 % / 凍結前の試料温度: 281.15 K

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電子顕微鏡撮影

顕微鏡モデル: FEI TITAN
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: OTHER
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 倍率（公称値）: 81000 X / 最大 デフォーカス（公称値）: 3000 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 800 nm
撮影電子線照射量: 60 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)

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解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
対称性点対称性: C4 (4回回転対称)
3次元再構成解像度: 3.3 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 119462 / 対称性のタイプ: POINT

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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