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- PDB-8bgi: GABA-A receptor a5 homomer - a5V1 - Flumazenil -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8bgi
タイトルGABA-A receptor a5 homomer - a5V1 - Flumazenil
要素Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5
キーワードMEMBRANE PROTEIN / pLGIC GABA Neurotransmission
機能・相同性
機能・相同性情報


inner ear receptor cell development / GABA receptor binding / innervation / GABA receptor activation / GABA-A receptor activity / GABA-gated chloride ion channel activity / GABA-A receptor complex / inhibitory synapse assembly / neuronal cell body membrane / gamma-aminobutyric acid signaling pathway ...inner ear receptor cell development / GABA receptor binding / innervation / GABA receptor activation / GABA-A receptor activity / GABA-gated chloride ion channel activity / GABA-A receptor complex / inhibitory synapse assembly / neuronal cell body membrane / gamma-aminobutyric acid signaling pathway / postsynaptic specialization membrane / synaptic transmission, GABAergic / cochlea development / associative learning / chloride channel complex / behavioral fear response / ligand-gated monoatomic ion channel activity involved in regulation of presynaptic membrane potential / dendrite membrane / chloride transmembrane transport / transmitter-gated monoatomic ion channel activity involved in regulation of postsynaptic membrane potential / GABA-ergic synapse / signaling receptor activity / presynaptic membrane / postsynapse / signal transduction / nucleoplasm / plasma membrane / cytosol
類似検索 - 分子機能
Gamma-aminobutyric-acid A receptor, alpha 5 subunit / Gamma-aminobutyric-acid A receptor, alpha subunit / : / Gamma-aminobutyric acid A receptor/Glycine receptor alpha / Neurotransmitter-gated ion-channel transmembrane domain / Neurotransmitter-gated ion-channel transmembrane region / Neurotransmitter-gated ion-channel, conserved site / Neurotransmitter-gated ion-channels signature. / Neurotransmitter-gated ion-channel transmembrane domain superfamily / Neuronal acetylcholine receptor ...Gamma-aminobutyric-acid A receptor, alpha 5 subunit / Gamma-aminobutyric-acid A receptor, alpha subunit / : / Gamma-aminobutyric acid A receptor/Glycine receptor alpha / Neurotransmitter-gated ion-channel transmembrane domain / Neurotransmitter-gated ion-channel transmembrane region / Neurotransmitter-gated ion-channel, conserved site / Neurotransmitter-gated ion-channels signature. / Neurotransmitter-gated ion-channel transmembrane domain superfamily / Neuronal acetylcholine receptor / Neurotransmitter-gated ion-channel / Neurotransmitter-gated ion-channel ligand-binding domain / Neurotransmitter-gated ion-channel ligand-binding domain superfamily / Neurotransmitter-gated ion-channel ligand binding domain
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-FYP / Pregnanolone / Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.56 Å
データ登録者Miller, P.S. / Malinauskas, T.M. / Omari, K.E. / Aricescu, A.R.
資金援助 英国, 1件
組織認可番号国
Other private 英国
引用ジャーナル: Nat Struct Mol Biol / 年: 2023
タイトル: The molecular basis of drug selectivity for α5 subunit-containing GABA receptors.
著者: Vikram Babu Kasaragod / Tomas Malinauskas / Ayla A Wahid / Judith Lengyel / Frederic Knoflach / Steven W Hardwick / Charlotte F Jones / Wan-Na Chen / Xavier Lucas / Kamel El Omari / Dimitri Y ...著者: Vikram Babu Kasaragod / Tomas Malinauskas / Ayla A Wahid / Judith Lengyel / Frederic Knoflach / Steven W Hardwick / Charlotte F Jones / Wan-Na Chen / Xavier Lucas / Kamel El Omari / Dimitri Y Chirgadze / A Radu Aricescu / Giuseppe Cecere / Maria-Clemencia Hernandez / Paul S Miller /
要旨: α5 subunit-containing γ-aminobutyric acid type A (GABA) receptors represent a promising drug target for neurological and neuropsychiatric disorders. Altered expression and function contributes to ...α5 subunit-containing γ-aminobutyric acid type A (GABA) receptors represent a promising drug target for neurological and neuropsychiatric disorders. Altered expression and function contributes to neurodevelopmental disorders such as Dup15q and Angelman syndromes, developmental epilepsy and autism. Effective drug action without side effects is dependent on both α5-subtype selectivity and the strength of the positive or negative allosteric modulation (PAM or NAM). Here we solve structures of drugs bound to the α5 subunit. These define the molecular basis of binding and α5 selectivity of the β-carboline, methyl 6,7-dimethoxy-4-ethyl-β-carboline-3-carboxylate (DMCM), type II benzodiazepine NAMs, and a series of isoxazole NAMs and PAMs. For the isoxazole series, each molecule appears as an 'upper' and 'lower' moiety in the pocket. Structural data and radioligand binding data reveal a positional displacement of the upper moiety containing the isoxazole between the NAMs and PAMs. Using a hybrid molecule we directly measure the functional contribution of the upper moiety to NAM versus PAM activity. Overall, these structures provide a framework by which to understand distinct modulator binding modes and their basis of α5-subtype selectivity, appreciate structure-activity relationships, and empower future structure-based drug design campaigns.
履歴
登録2022年10月27日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02023年11月8日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12023年11月15日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _citation_author.identifier_ORCID / _citation_author.name
改定 1.22023年12月27日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation_author.identifier_ORCID
改定 1.32024年10月23日Group: Structure summary
カテゴリ: pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature
Item: _pdbx_entry_details.has_protein_modification

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5
B: Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5
C: Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5
D: Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5
E: Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)213,25250
ポリマ－206,0305
非ポリマー7,22245
水41423
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)200.769, 131.641, 119.168
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 100.190, 90.000
Int Tables number5
Space group name H-MC121
Space group name HallC2y
Symmetry operation#1: x,y,z
#2: -x,y,-z
#3: x+1/2,y+1/2,z
#4: -x+1/2,y+1/2,-z
非結晶学的対称性 (NCS)NCSドメイン:
IDEns-ID詳細
d_1ens_1(chain "A" and (resid 15 through 73 or resid 75...
d_2ens_1(chain "B" and (resid 15 through 73 or resid 75...
d_3ens_1(chain "C" and (resid 15 through 73 or resid 75...
d_4ens_1(chain "D" and (resid 15 through 73 or resid 75...
d_5ens_1(chain "E" and (resid 15 through 73 or resid 75...

NCSドメイン領域:

Ens-ID: ens_1

Dom-IDComponent-IDBeg auth comp-IDBeg label comp-IDEnd auth comp-IDEnd label comp-IDAuth asym-IDLabel asym-IDAuth seq-IDLabel seq-ID
d_11ILEILETRPTRPAA15 - 7315 - 73
d_12ASPASPLYSLYSAA75 - 10875 - 108
d_13SERSERTHRTHRAA110 - 175110 - 175
d_14GLYGLYASNASNAA177 - 419177 - 349
d_21ILEILETRPTRPBB15 - 7315 - 73
d_22ASPASPLYSLYSBB75 - 10875 - 108
d_23SERSERTHRTHRBB110 - 175110 - 175
d_24GLYGLYASNASNBB177 - 419177 - 349
d_31ILEILETRPTRPCC15 - 7315 - 73
d_32ASPASPLYSLYSCC75 - 10875 - 108
d_33SERSERTHRTHRCC110 - 175110 - 175
d_34GLYGLYASNASNCC177 - 419177 - 349
d_41ILEILETRPTRPDD15 - 7315 - 73
d_42ASPASPLYSLYSDD75 - 10875 - 108
d_43SERSERTHRTHRDD110 - 175110 - 175
d_44GLYGLYASNASNDD177 - 419177 - 349
d_51ILEILETRPTRPEE15 - 7315 - 73
d_52ASPASPLYSLYSEE75 - 10875 - 108
d_53SERSERTHRTHREE110 - 175110 - 175
d_54GLYGLYASNASNEE177 - 419177 - 349

NCS oper:
IDCodeMatrixベクター
1given(0.794933195305, -0.517940059811, -0.315941939991), (0.519040123246, 0.310952901772, 0.796181915984), (-0.314131446154, -0.796897977989, 0.516018456273)-0.365413755323, -63.4671879276, -0.706690745657
2given(0.463222669255, -0.320103094345, -0.826413194279), (0.324170218784, -0.806671412685, 0.494160805013), (-0.824826301679, -0.496805033135, -0.269900594868)32.4027470862, -83.9527099193, 49.5797298949
3given(0.460779073161, 0.321372361468, -0.827286196561), (-0.320459906525, -0.809007255412, -0.492760295682), (-0.827640075182, 0.492165689554, -0.269786656414)53.2421996554, -32.9803394516, 81.5695157967
4given(0.791819631997, 0.521709855139, -0.317553928389), (-0.520212705793, 0.30368869042, -0.798217965246), (-0.320000642367, 0.797240243817, 0.511866762471)33.2476311265, 18.8428903457, 50.9839940577

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要素

-
タンパク質 / 糖 , 2種, 11分子 ABCDE

#1: タンパク質
Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5 / GABA(A) receptor subunit alpha-5


分子量: 41205.938 Da / 分子数: 5 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GABRA5 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P31644
#5: 糖
ChemComp-NAG / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-acetyl-beta-D-glucosamine / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-glucose / N-ACETYL-D-GLUCOSAMINE / N-アセチル-β-D-グルコサミン


タイプ: D-saccharide, beta linking / 分子量: 221.208 Da / 分子数: 6 / 由来タイプ: 合成 / 式: C8H15NO6
識別子タイププログラム
DGlcpNAcbCONDENSED IUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0
N-acetyl-b-D-glucopyranosamineCOMMON NAMEGMML 1.0
b-D-GlcpNAcIUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLPDB-CARE 1.0
GlcNAcSNFG CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0

-
非ポリマー , 4種, 62分子

#2: 化合物...
ChemComp-SO4 / SULFATE ION / 硫酸ジアニオン


分子量: 96.063 Da / 分子数: 29 / 由来タイプ: 合成 / 式: SO4
#3: 化合物
ChemComp-FYP / ethyl 8-fluoro-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate / Flumazenil / フルマゼニル


分子量: 303.288 Da / 分子数: 5 / 由来タイプ: 合成 / 式: C15H14FN3O3 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION / コメント: アンタゴニスト*YM
#4: 化合物
ChemComp-P9N / Pregnanolone / (3alpha,5beta)-3-Hydroxypregnan-20-one / プレグナノロン


分子量: 318.493 Da / 分子数: 5 / 由来タイプ: 合成 / 式: C21H34O2 / コメント: 阻害剤*YM
#6: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 23 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 3.76 Å3/Da / 溶媒含有率: 67.3 %
結晶化温度: 279 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法
詳細: 19 % PEG 1000 0.1 M sodium chloride 0.15 M ammonium sulfate 0.1 M 2-(N-morpholino)ethanesulfonic acid (MES) pH 6.5 25 mM Sucrose monodecanoate detergent (sucrose monocaprate)

-
データ収集

回折平均測定温度: 298 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: Diamond / ビームライン: I04 / 波長: 0.9795 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER2 XE 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2015年11月26日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.9795 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.56→47.56 Å / Num. obs: 42005 / % possible obs: 92.2 % / 冗長度: 6.6 % / Biso Wilson estimate: 62.77 Å2 / CC1/2: 0.993 / Net I/σ(I): 7
反射 シェル解像度: 2.56→2.88 Å / Num. unique obs: 235 / CC1/2: 0.304

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
REFMAC1.20.1_4487精密化
PHENIX1.20.1_4487精密化
HKL-2000データ削減
HKL-2000データスケーリング
REFMAC位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 4COF

4cof


解像度: 2.56→47.56 Å / SU ML: 0.3889 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.35 / 位相誤差: 37.7632
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2774 1641 4.84 %
Rwork0.2536 32295 -
obs0.2547 42005 92.2 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.1 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso mean: 68.35 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.56→47.56 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数13525 0 454 23 14002
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.002514330
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d0.490619553
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.03982184
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.00382515
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d9.56695244
Refine LS restraints NCS
Ens-IDDom-IDAuth asym-IDRefine-IDタイプRms dev position (Å)
ens_1d_2AX-RAY DIFFRACTIONTorsion NCS0.484013657894
ens_1d_3AX-RAY DIFFRACTIONTorsion NCS0.483213640904
ens_1d_4AX-RAY DIFFRACTIONTorsion NCS0.489534053224
ens_1d_5AX-RAY DIFFRACTIONTorsion NCS0.426521495241
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
2.83-2.910.652540.370167X-RAY DIFFRACTION1.17
2.91-3.010.5916140.3798330X-RAY DIFFRACTION5.78
3.01-3.110.3268240.3897601X-RAY DIFFRACTION10.38
3.11-3.240.4147380.3588905X-RAY DIFFRACTION15.62
3.24-3.390.369640.34381478X-RAY DIFFRACTION25.62
3.39-3.560.31011150.31442184X-RAY DIFFRACTION37.97
3.56-3.790.33281340.30122912X-RAY DIFFRACTION50.31
3.79-4.080.30061690.24163509X-RAY DIFFRACTION60.84
4.08-4.490.28352000.23464138X-RAY DIFFRACTION71.35
4.49-5.140.22692550.20824766X-RAY DIFFRACTION82.42
5.14-6.480.2792940.26975590X-RAY DIFFRACTION96.49
6.48-47.560.27043300.25035815X-RAY DIFFRACTION99.16
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
12.652218590290.251253260621-1.958101730410.893899531549-0.4276403515782.27898445712-0.04478031078670.507904963424-0.170284048756-0.465779918033-0.0467669433499-0.292463780736-0.0559692813156-0.2347989201310.06310001586870.612956052097-0.02666527712680.005693309766160.34797020502-0.01983806359120.34459615974230.3667616397-23.41577334969.37317336763
21.616742493210.0125156340835-1.442230411470.960924116340.1415167644132.01890210592-0.3353061648410.224637411209-0.53348397647-0.427941676152-0.0614368143469-0.4058002734250.4284777463560.001307836417480.2567724225070.6457858830610.03469634757420.06449366999250.380846829877-0.05557859472290.46113075934132.9461312536-47.526149900213.2540261972
30.682463217876-0.419091789171-0.5293181518750.5748941681290.1776653107291.08960887016-0.158746338319-0.578813136689-0.511533023563-0.154284789086-0.134844985058-0.5697899528650.2894649564220.8352529694640.189539035950.6436970894170.2968152583480.1631337131470.8279868324690.2997951915930.97684158002746.2113906128-50.593810711433.635523498
41.06879472431-0.200834922735-0.3476792419230.3873412399890.1914620893910.4758310108890.0772851830062-0.6707505419050.1370584887-0.07330402573320.0362036520855-0.760187506137-0.1410124994280.78324187428-0.07115263302280.4379581047510.0800942866444-0.2027999023841.24050104520.05368334788360.67422416933651.9558957172-28.384830830742.3865466748
51.855985181750.00567008488959-0.6669064147641.043398846320.174893911831.069769318020.388492050673-0.3367660469560.376388843424-0.317706265093-0.073451911027-0.589438788488-0.5767225956660.596430203592-0.2070094062460.549002621819-0.1493957140410.03553552244590.510909144174-0.0636344900940.58210414009942.0991371175-11.547435898527.3963787335
精密化 TLSグループ

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION / Auth seq-ID: 15 - 419 / Label seq-ID: 1 - 335

IDRefine TLS-IDSelection detailsAuth asym-IDLabel asym-ID
11(chain 'A' and resid 15 through 456)AA
22(chain 'B' and resid 15 through 456)BB
33(chain 'C' and resid 15 through 456)CC
44(chain 'D' and resid 15 through 456)DD
55(chain 'E' and resid 15 through 456)EE

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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