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万見
- PDB-7lje: Discovery of Spirohydantoins as Selective, Orally Bioavailable In... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7lje
タイトルDiscovery of Spirohydantoins as Selective, Orally Bioavailable Inhibitors of p300/CBP Histone Acetyltransferases
要素Histone acetyltransferase p300
キーワードTRANSFERASE/TRANSFERASE INHIBITOR / histone acetylation / TRANSFERASE-TRANSFERASE INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


behavioral defense response / negative regulation of protein oligomerization / peptidyl-lysine propionylation / histone lactyltransferase (CoA-dependent) activity / peptidyl-lysine crotonylation / peptidyl-lysine butyrylation / histone butyryltransferase activity / swimming / histone H3K122 acetyltransferase activity / peptide butyryltransferase activity ...behavioral defense response / negative regulation of protein oligomerization / peptidyl-lysine propionylation / histone lactyltransferase (CoA-dependent) activity / peptidyl-lysine crotonylation / peptidyl-lysine butyrylation / histone butyryltransferase activity / swimming / histone H3K122 acetyltransferase activity / peptide butyryltransferase activity / regulation of tubulin deacetylation / histone H2B acetyltransferase activity / internal protein amino acid acetylation / peptide 2-hydroxyisobutyryltransferase activity / histone crotonyltransferase activity / protein propionyltransferase activity / NOTCH2 intracellular domain regulates transcription / thigmotaxis / L-lysine N-acetyltransferase activity, acting on acetyl phosphate as donor / positive regulation of TORC2 signaling / internal peptidyl-lysine acetylation / histone H4 acetyltransferase activity / cellular response to L-leucine / histone H3 acetyltransferase activity / NFE2L2 regulating ER-stress associated genes / acetylation-dependent protein binding / Activation of the TFAP2 (AP-2) family of transcription factors / NGF-stimulated transcription / NFE2L2 regulating inflammation associated genes / histone H3K18 acetyltransferase activity / N-terminal peptidyl-lysine acetylation / histone H3K27 acetyltransferase activity / LRR FLII-interacting protein 1 (LRRFIP1) activates type I IFN production / NFE2L2 regulates pentose phosphate pathway genes / STAT3 nuclear events downstream of ALK signaling / Polo-like kinase mediated events / NFE2L2 regulating MDR associated enzymes / host-mediated activation of viral transcription / TGFBR3 expression / regulation of androgen receptor signaling pathway / regulation of mitochondrion organization / Regulation of gene expression in late stage (branching morphogenesis) pancreatic bud precursor cells / Regulation of FOXO transcriptional activity by acetylation / RUNX3 regulates NOTCH signaling / NOTCH4 Intracellular Domain Regulates Transcription / Nuclear events mediated by NFE2L2 / Regulation of NFE2L2 gene expression / Regulation of gene expression by Hypoxia-inducible Factor / face morphogenesis / platelet formation / regulation of glycolytic process / NOTCH3 Intracellular Domain Regulates Transcription / TRAF6 mediated IRF7 activation / NFE2L2 regulating tumorigenic genes / NFE2L2 regulating anti-oxidant/detoxification enzymes / megakaryocyte development / protein-lysine-acetyltransferase activity / nuclear androgen receptor binding / acyltransferase activity / STAT family protein binding / protein acetylation / Formation of paraxial mesoderm / positive regulation of transforming growth factor beta receptor signaling pathway / acetyltransferase activity / FOXO-mediated transcription of cell death genes / PI5P Regulates TP53 Acetylation / fat cell differentiation / RUNX1 interacts with co-factors whose precise effect on RUNX1 targets is not known / stimulatory C-type lectin receptor signaling pathway / Zygotic genome activation (ZGA) / RUNX3 regulates p14-ARF / histone acetyltransferase complex / intrinsic apoptotic signaling pathway in response to DNA damage by p53 class mediator / canonical NF-kappaB signal transduction / NF-kappaB binding / negative regulation of gluconeogenesis / pre-mRNA intronic binding / Attenuation phase / somitogenesis / negative regulation of protein-containing complex assembly / positive regulation of DNA-binding transcription factor activity / positive regulation of T-helper 17 cell lineage commitment / cellular response to nutrient levels / histone acetyltransferase activity / skeletal muscle tissue development / histone acetyltransferase / regulation of cellular response to heat / NR1H3 & NR1H2 regulate gene expression linked to cholesterol transport and efflux / SARS-CoV-1 targets host intracellular signalling and regulatory pathways / Regulation of TP53 Activity through Acetylation / : / 転移酵素; アシル基を移すもの; アミノアシル基以外のアシル基を移すもの / positive regulation of TORC1 signaling / Transcriptional and post-translational regulation of MITF-M expression and activity / CD209 (DC-SIGN) signaling / negative regulation of autophagy / transcription initiation-coupled chromatin remodeling / lung development / SUMOylation of transcription cofactors / TP53 Regulates Transcription of Genes Involved in G2 Cell Cycle Arrest
類似検索 - 分子機能
Nuclear receptor coactivator, CREB-bp-like, interlocking / Nuclear receptor coactivator, CREB-bp-like, interlocking domain superfamily / Creb binding / Zinc finger, TAZ-type / TAZ domain superfamily / TAZ zinc finger / Zinc finger TAZ-type profile. / TAZ zinc finger, present in p300 and CBP / : / Histone acetyltransferase p300-like, PHD domain ...Nuclear receptor coactivator, CREB-bp-like, interlocking / Nuclear receptor coactivator, CREB-bp-like, interlocking domain superfamily / Creb binding / Zinc finger, TAZ-type / TAZ domain superfamily / TAZ zinc finger / Zinc finger TAZ-type profile. / TAZ zinc finger, present in p300 and CBP / : / Histone acetyltransferase p300-like, PHD domain / Coactivator CBP, KIX domain / CREB-binding protein/p300, atypical RING domain / CBP/p300-type histone acetyltransferase domain / CBP/p300, atypical RING domain superfamily / KIX domain / CREB-binding protein/p300, atypical RING domain / KIX domain profile. / CBP/p300-type histone acetyltransferase (HAT) domain profile. / Histone acetyltransferase Rtt109/CBP / Histone acetylation protein / Histone acetylation protein / Coactivator CBP, KIX domain superfamily / Zinc finger ZZ-type signature. / Zinc-binding domain, present in Dystrophin, CREB-binding protein. / Zinc finger, ZZ type / Zinc finger, ZZ-type / Zinc finger, ZZ-type superfamily / Zinc finger ZZ-type profile. / Nuclear receptor coactivator, interlocking / Bromodomain, conserved site / Bromodomain signature. / Bromodomain / bromo domain / Bromodomain / Bromodomain (BrD) profile. / Bromodomain-like superfamily / Zinc finger, RING/FYVE/PHD-type
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-Y2P / Histone acetyltransferase p300
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.607 Å
データ登録者Jakob, C.G.
引用ジャーナル: Bioorg.Med.Chem.Lett. / 年: 2021
タイトル: Discovery of spirohydantoins as selective, orally bioavailable inhibitors of p300/CBP histone acetyltransferases.
著者: Ji, Z. / Clark, R.F. / Bhat, V. / Matthew Hansen, T. / Lasko, L.M. / Bromberg, K.D. / Manaves, V. / Algire, M. / Martin, R. / Qiu, W. / Torrent, M. / Jakob, C.G. / Liu, H. / Cole, P.A. / ...著者: Ji, Z. / Clark, R.F. / Bhat, V. / Matthew Hansen, T. / Lasko, L.M. / Bromberg, K.D. / Manaves, V. / Algire, M. / Martin, R. / Qiu, W. / Torrent, M. / Jakob, C.G. / Liu, H. / Cole, P.A. / Marmorstein, R. / Kesicki, E.A. / Lai, A. / Michaelides, M.R.
履歴
登録2021年1月29日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02021年3月17日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12021年3月31日Group: Database references / カテゴリ: citation / Item: _citation.journal_volume / _citation.title
改定 1.22023年10月18日Group: Data collection / Database references / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_initial_refinement_model
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Histone acetyltransferase p300
B: Histone acetyltransferase p300
C: Histone acetyltransferase p300
D: Histone acetyltransferase p300
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)163,5188
ポリマ－161,0444
非ポリマー2,4744
水8,881493
1
A: Histone acetyltransferase p300
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)40,8802
ポリマ－40,2611
非ポリマー6191
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
2
B: Histone acetyltransferase p300
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)40,8802
ポリマ－40,2611
非ポリマー6191
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
3
C: Histone acetyltransferase p300
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)40,8802
ポリマ－40,2611
非ポリマー6191
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
4
D: Histone acetyltransferase p300
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)40,8802
ポリマ－40,2611
非ポリマー6191
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)151.294, 81.491, 124.095
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 117.310, 90.000
Int Tables number5
Space group name H-MC121

-
要素

#1: タンパク質
Histone acetyltransferase p300 / p300 HAT / E1A-associated protein p300 / Histone butyryltransferase p300 / Histone ...p300 HAT / E1A-associated protein p300 / Histone butyryltransferase p300 / Histone crotonyltransferase p300 / Protein 2-hydroxyisobutyryltransferase p300 / Protein propionyltransferase p300


分子量: 40261.000 Da / 分子数: 4 / 断片: acetyltransferase domain (UNP residues 1287-1666) / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: EP300, P300 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌)
参照: UniProt: Q09472, histone acetyltransferase, 転移酵素; アシル基を移すもの; アミノアシル基以外のアシル基を移すもの
#2: 化合物
ChemComp-Y2P / 2-[4-[(3'R,4S)-3'-fluoro-1-[2-[(4-fluorophenyl)methyl-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-methyl-ethyl]amino]-2-oxo-ethyl]-2,5-dioxo-spiro[imidazolidine-4,1'-indane]-5'-yl]pyrazol-1-yl]-N-methyl-acetamide


分子量: 618.554 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C29H27F5N6O4 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 493 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.11 Å3/Da / 溶媒含有率: 41.72 %
結晶化温度: 290 K / 手法: 蒸気拡散法 / pH: 5.5
詳細: 25% PEG 3350, 0.2 M Ammonium Acetate, 0.1 M Bis-Tris HCl pH 5.5

-
データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: APS / ビームライン: 17-ID / 波長: 1 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS3 6M / 検出器: PIXEL / 日付: 2015年4月15日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.607→74.58 Å / Num. obs: 40754 / % possible obs: 99.1 % / 冗長度: 3.4 % / Biso Wilson estimate: 61.43 Å2 / Rmerge(I) obs: 0.106 / Net I/σ(I): 7.2
反射 シェル解像度: 2.607→2.615 Å / Rmerge(I) obs: 0.654 / Num. unique obs: 378

-
位相決定

位相決定手法: 分子置換

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類NB
XDSデータ削減
SCALAデータスケーリング
PHASER位相決定
BUSTER2.11.8 (11-DEC-2020)精密化
PDB_EXTRACT3.27データ抽出
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 5KJ2

5kj2


解像度: 2.607→74.58 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.942 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.909 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / SU Rfree Blow DPI: 0.357
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.2651 1977 4.85 %RANDOM
Rwork0.2115 ---
obs0.2141 40753 99.1 %-
原子変位パラメータBiso max: 176.85 Å2 / Biso mean: 44.98 Å2 / Biso min: 15.38 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--0.176 Å20 Å2-3.3167 Å2
2--3.784 Å20 Å2
3----3.6079 Å2
Refine analyzeLuzzati coordinate error obs: 0.34 Å
精密化ステップサイクル: final / 解像度: 2.607→74.58 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数10522 0 176 493 11191
Biso mean--40.75 42.2 -
残基数----1286
拘束条件
Refine-IDタイプ数Restraint functionWeightDev ideal
X-RAY DIFFRACTIONt_dihedral_angle_d3861SINUSOIDAL2
X-RAY DIFFRACTIONt_trig_c_planes
X-RAY DIFFRACTIONt_gen_planes1948HARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_it11016HARMONIC10
X-RAY DIFFRACTIONt_nbd
X-RAY DIFFRACTIONt_improper_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_pseud_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_chiral_improper_torsion1353SEMIHARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_sum_occupancies
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_distance
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_ideal_dist_contact8435SEMIHARMONIC4
X-RAY DIFFRACTIONt_bond_d11016HARMONIC20.008
X-RAY DIFFRACTIONt_angle_deg14939HARMONIC20.97
X-RAY DIFFRACTIONt_omega_torsion3.08
X-RAY DIFFRACTIONt_other_torsion19.05
LS精密化 シェル解像度: 2.61→2.62 Å / Rfactor Rfree error: 0 / Total num. of bins used: 51
Rfactor反射数%反射
Rfree0.3417 42 5.15 %
Rwork0.2835 774 -
all0.2865 816 -
obs--97.01 %

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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