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- PDB-6xva: Crystal structure of the kinase domain of human c-KIT in complex ... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 6xva
タイトルCrystal structure of the kinase domain of human c-KIT in complex with a type-II inhibitor bearing an acrylamide
要素Mast/stem cell growth factor receptor Kit,Mast/stem cell growth factor receptor Kit
キーワードSIGNALING PROTEIN / type II kinase inhibitor / structure-based drug design
機能・相同性
機能・相同性情報


Dasatinib-resistant KIT mutants / Imatinib-resistant KIT mutants / KIT mutants bind TKIs / Masitinib-resistant KIT mutants / Nilotinib-resistant KIT mutants / Regorafenib-resistant KIT mutants / Signaling by kinase domain mutants of KIT / Sunitinib-resistant KIT mutants / Signaling by juxtamembrane domain KIT mutants / Sorafenib-resistant KIT mutants ...Dasatinib-resistant KIT mutants / Imatinib-resistant KIT mutants / KIT mutants bind TKIs / Masitinib-resistant KIT mutants / Nilotinib-resistant KIT mutants / Regorafenib-resistant KIT mutants / Signaling by kinase domain mutants of KIT / Sunitinib-resistant KIT mutants / Signaling by juxtamembrane domain KIT mutants / Sorafenib-resistant KIT mutants / Signaling by extracellular domain mutants of KIT / hematopoietic stem cell migration / melanocyte adhesion / positive regulation of pyloric antrum smooth muscle contraction / positive regulation of colon smooth muscle contraction / positive regulation of vascular associated smooth muscle cell differentiation / melanocyte migration / stem cell factor receptor activity / Kit signaling pathway / tongue development / regulation of bile acid metabolic process / positive regulation of small intestine smooth muscle contraction / positive regulation of dendritic cell cytokine production / mast cell chemotaxis / positive regulation of mast cell proliferation / mast cell differentiation / Fc receptor signaling pathway / glycosphingolipid metabolic process / mast cell proliferation / positive regulation of pseudopodium assembly / positive regulation of long-term neuronal synaptic plasticity / positive regulation of mast cell cytokine production / detection of mechanical stimulus involved in sensory perception of sound / lymphoid progenitor cell differentiation / melanocyte differentiation / immature B cell differentiation / germ cell migration / erythropoietin-mediated signaling pathway / myeloid progenitor cell differentiation / digestive tract development / negative regulation of programmed cell death / embryonic hemopoiesis / lamellipodium assembly / positive regulation of tyrosine phosphorylation of STAT protein / Regulation of KIT signaling / megakaryocyte development / mast cell degranulation / growth factor binding / stem cell population maintenance / pigmentation / positive regulation of Notch signaling pathway / cytokine binding / negative regulation of reproductive process / negative regulation of developmental process / hemopoiesis / T cell differentiation / somatic stem cell population maintenance / spermatid development / ectopic germ cell programmed cell death / response to cadmium ion / positive regulation of DNA-binding transcription factor activity / hematopoietic progenitor cell differentiation / ovarian follicle development / TFAP2 (AP-2) family regulates transcription of growth factors and their receptors / transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity / Transcriptional and post-translational regulation of MITF-M expression and activity / acrosomal vesicle / SH2 domain binding / Signaling by phosphorylated juxtamembrane, extracellular and kinase domain KIT mutants / B cell differentiation / epithelial cell proliferation / erythrocyte differentiation / cell chemotaxis / positive regulation of receptor signaling pathway via JAK-STAT / stem cell differentiation / Signaling by SCF-KIT / receptor protein-tyrosine kinase / visual learning / cytoplasmic side of plasma membrane / male gonad development / fibrillar center / cytokine-mediated signaling pathway / Constitutive Signaling by Aberrant PI3K in Cancer / cell-cell junction / cell migration / PIP3 activates AKT signaling / regulation of cell shape / regulation of cell population proliferation / protein autophosphorylation / RAF/MAP kinase cascade / PI5P, PP2A and IER3 Regulate PI3K/AKT Signaling / actin cytoskeleton organization / protease binding / protein tyrosine kinase activity / spermatogenesis / receptor complex / positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signal transduction / positive regulation of MAPK cascade / intracellular signal transduction / positive regulation of cell migration
類似検索 - 分子機能
Mast/stem cell growth factor receptor / Tyrosine-protein kinase, receptor class III, conserved site / Receptor tyrosine kinase class III signature. / Immunoglobulin / Immunoglobulin domain / : / Immunoglobulin subtype 2 / Immunoglobulin C-2 Type / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain ...Mast/stem cell growth factor receptor / Tyrosine-protein kinase, receptor class III, conserved site / Receptor tyrosine kinase class III signature. / Immunoglobulin / Immunoglobulin domain / : / Immunoglobulin subtype 2 / Immunoglobulin C-2 Type / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / Immunoglobulin subtype / Immunoglobulin / Tyrosine-protein kinase, active site / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Ig-like domain profile. / Immunoglobulin-like domain / Immunoglobulin-like domain superfamily / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Immunoglobulin-like fold / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-O2K / Mast/stem cell growth factor receptor Kit
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.3 Å
データ登録者Schimpl, M. / McAuley, K. / Hoyt, E.A. / Thomas, M. / Bodnarchuk, M.S. / Lewis, H.J. / Barratt, D. / Deery, M.J. / Ogg, D.J. / Bernardes, G.J.L. ...Schimpl, M. / McAuley, K. / Hoyt, E.A. / Thomas, M. / Bodnarchuk, M.S. / Lewis, H.J. / Barratt, D. / Deery, M.J. / Ogg, D.J. / Bernardes, G.J.L. / Ward, R.A. / Kettle, J.G. / Waring, M.J.
引用ジャーナル: J.Am.Chem.Soc. / 年: 2020
タイトル: Alkynyl Benzoxazines and Dihydroquinazolines as Cysteine Targeting Covalent Warheads and Their Application in Identification of Selective Irreversible Kinase Inhibitors.
著者: McAulay, K. / Hoyt, E.A. / Thomas, M. / Schimpl, M. / Bodnarchuk, M.S. / Lewis, H.J. / Barratt, D. / Bhavsar, D. / Robinson, D.M. / Deery, M.J. / Ogg, D.J. / Bernardes, G.J.L. / Ward, R.A. / ...著者: McAulay, K. / Hoyt, E.A. / Thomas, M. / Schimpl, M. / Bodnarchuk, M.S. / Lewis, H.J. / Barratt, D. / Bhavsar, D. / Robinson, D.M. / Deery, M.J. / Ogg, D.J. / Bernardes, G.J.L. / Ward, R.A. / Waring, M.J. / Kettle, J.G.
履歴
登録2020年1月21日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02020年5月27日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12020年6月17日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation_author.name
改定 1.22024年5月1日Group: Data collection / Database references / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_initial_refinement_model
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Mast/stem cell growth factor receptor Kit,Mast/stem cell growth factor receptor Kit
B: Mast/stem cell growth factor receptor Kit,Mast/stem cell growth factor receptor Kit
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)75,6944
ポリマ－74,6652
非ポリマー1,0292
水1,35175
1
A: Mast/stem cell growth factor receptor Kit,Mast/stem cell growth factor receptor Kit
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)37,8472
ポリマ－37,3331
非ポリマー5151
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
2
B: Mast/stem cell growth factor receptor Kit,Mast/stem cell growth factor receptor Kit
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)37,8472
ポリマ－37,3331
非ポリマー5151
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)88.135, 90.045, 90.745
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 90.000
Int Tables number19
Space group name H-MP212121

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要素

#1: タンパク質 Mast/stem cell growth factor receptor Kit,Mast/stem cell growth factor receptor Kit / SCFR / Piebald trait protein / PBT / Proto-oncogene c-Kit / Tyrosine-protein kinase Kit / p145 c- ...SCFR / Piebald trait protein / PBT / Proto-oncogene c-Kit / Tyrosine-protein kinase Kit / p145 c-kit / v-kit Hardy-Zuckerman 4 feline sarcoma viral oncogene homolog


分子量: 37332.578 Da / 分子数: 2
断片: protein kinase domain (551-934 del[688-755]),protein kinase domain (551-934 del[688-755])
変異: I563S,V569S,Y609Q,L631S,M651E,I662H,D768H,R804N,V825D,C844S,L890S,H894Y,L912D,L923D
由来タイプ: 組換発現 / 詳細: co-expression with PTPN1 (P18031-1) / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: KIT, SCFR / プラスミド: pET28b / 発現宿主: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌) / Variant (発現宿主): BL21 Star (DE3) / 参照: UniProt: P10721, receptor protein-tyrosine kinase
#2: 化合物 ChemComp-O2K / ~{N}-[[3-[2-[3-methoxy-5-(7-methoxyquinolin-4-yl)oxy-pyridin-2-yl]ethanoylamino]-5-methyl-phenyl]methyl]propanamide


分子量: 514.572 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C29H30N4O5 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 75 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.41 Å3/Da / 溶媒含有率: 48.99 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法 / pH: 7.5
詳細: 10 % PEG4000, 20 % glycerol, 10 % MORPHEUS carboxylic acids, 0.1 M HEPES-MOPS buffer pH 7.5

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: SOLEIL / ビームライン: PROXIMA 1 / 波長: 0.97858 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS 6M / 検出器: PIXEL / 日付: 2015年11月3日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.97858 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.297→45.37 Å / Num. obs: 22158 / % possible obs: 93.7 % / 冗長度: 5.1 % / Biso Wilson estimate: 51.76 Å2 / CC1/2: 0.997 / Rmerge(I) obs: 0.13 / Rpim(I) all: 0.063 / Rrim(I) all: 0.145 / Net I/σ(I): 9.8
反射 シェル

Diffraction-ID: 1

解像度 (Å)冗長度 (%)Rmerge(I) obsNum. measured allNum. unique obsCC1/2Rpim(I) allRrim(I) allNet I/σ(I) obs% possible all
2.297-2.486.31.101703911090.70.4711.21.682.7
7.324-44.0684.50.043500911060.9980.0210.04827.298.8

-
位相決定

位相決定手法: 分子置換

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類NB
XDSデータ削減
Aimlessデータスケーリング
AMoRE位相決定
BUSTER精密化
PDB_EXTRACT3.25データ抽出
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: internal model

解像度: 2.3→44.068 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.93 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.898 / SU R Cruickshank DPI: 0.631 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / SU R Blow DPI: 0.643 / SU Rfree Blow DPI: 0.293 / SU Rfree Cruickshank DPI: 0.297
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.245 1144 5.17 %RANDOM
Rwork0.196 ---
obs0.198 22141 67.3 %-
原子変位パラメータBiso max: 144.23 Å2 / Biso mean: 51.86 Å2 / Biso min: 13.74 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1-3.9504 Å20 Å20 Å2
2--1.8109 Å20 Å2
3----5.7613 Å2
Refine analyzeLuzzati coordinate error obs: 0.33 Å
精密化ステップサイクル: final / 解像度: 2.3→44.068 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数4600 0 76 75 4751
Biso mean--41.34 38.7 -
残基数----582
拘束条件
Refine-IDタイプ数Restraint functionWeightDev ideal
X-RAY DIFFRACTIONt_dihedral_angle_d1646SINUSOIDAL2
X-RAY DIFFRACTIONt_trig_c_planes
X-RAY DIFFRACTIONt_gen_planes794HARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_it4797HARMONIC20
X-RAY DIFFRACTIONt_nbd
X-RAY DIFFRACTIONt_improper_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_pseud_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_chiral_improper_torsion602SEMIHARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_sum_occupancies
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_distance
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_ideal_dist_contact5382SEMIHARMONIC4
X-RAY DIFFRACTIONt_bond_d4797HARMONIC20.01
X-RAY DIFFRACTIONt_angle_deg6489HARMONIC21.13
X-RAY DIFFRACTIONt_omega_torsion2.93
X-RAY DIFFRACTIONt_other_torsion18.77
LS精密化 シェル解像度: 2.3→2.37 Å / Rfactor Rfree error: 0 / Total num. of bins used: 50
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2535 21 4.74 %
Rwork0.21 422 -
all0.2121 443 -
obs--14.66 %
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
11.2897-0.06780.62831.8694-0.47543.4966-0.0808-0.00850.0077-0.00530.025-0.0474-0.0939-0.00670.0558-0.11910.04920.0326-0.1095-0.0168-0.2186-16.979737.904929.1841
21.63040.95350.23825.060.07911.90820.0029-0.0109-0.4016-0.00410.064-0.31950.34450.2348-0.06680.00660.0642-0.0007-0.03760.0051-0.078619.677144.519424.9234
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDSelection detailsAuth asym-IDAuth seq-ID
1X-RAY DIFFRACTION1{ A|* }A569 - 931
2X-RAY DIFFRACTION2{ B|* }B577 - 931

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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