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- PDB-6usx: Identification of the Clinical Development Candidate MRTX849, a C... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 6usx
タイトルIdentification of the Clinical Development Candidate MRTX849, a Covalent KRASG12C Inhibitor for the Treatment of Cancer
要素GTPase KRas
キーワードHYDROLASE/INHIBITOR / Hydrolase inhibitor / HYDROLASE / HYDROLASE-INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


response to mineralocorticoid / GMP binding / forebrain astrocyte development / LRR domain binding / regulation of synaptic transmission, GABAergic / negative regulation of epithelial cell differentiation / response to isolation stress / response to gravity / epithelial tube branching involved in lung morphogenesis / type I pneumocyte differentiation ...response to mineralocorticoid / GMP binding / forebrain astrocyte development / LRR domain binding / regulation of synaptic transmission, GABAergic / negative regulation of epithelial cell differentiation / response to isolation stress / response to gravity / epithelial tube branching involved in lung morphogenesis / type I pneumocyte differentiation / Rac protein signal transduction / positive regulation of Rac protein signal transduction / Signaling by RAS GAP mutants / Signaling by RAS GTPase mutants / Activation of RAS in B cells / myoblast proliferation / skeletal muscle cell differentiation / RAS signaling downstream of NF1 loss-of-function variants / RUNX3 regulates p14-ARF / positive regulation of glial cell proliferation / SOS-mediated signalling / Activated NTRK3 signals through RAS / Activated NTRK2 signals through RAS / SHC1 events in ERBB4 signaling / cardiac muscle cell proliferation / Signalling to RAS / Activated NTRK2 signals through FRS2 and FRS3 / SHC-related events triggered by IGF1R / Estrogen-stimulated signaling through PRKCZ / glial cell proliferation / SHC-mediated cascade:FGFR3 / MET activates RAS signaling / SHC-mediated cascade:FGFR2 / Signaling by PDGFRA transmembrane, juxtamembrane and kinase domain mutants / Signaling by PDGFRA extracellular domain mutants / PTK6 Regulates RHO GTPases, RAS GTPase and MAP kinases / SHC-mediated cascade:FGFR4 / Erythropoietin activates RAS / Signaling by FGFR4 in disease / SHC-mediated cascade:FGFR1 / FRS-mediated FGFR3 signaling / Signaling by CSF3 (G-CSF) / Signaling by FLT3 ITD and TKD mutants / FRS-mediated FGFR2 signaling / FRS-mediated FGFR4 signaling / protein-membrane adaptor activity / Signaling by FGFR3 in disease / p38MAPK events / FRS-mediated FGFR1 signaling / Tie2 Signaling / striated muscle cell differentiation / Signaling by FGFR2 in disease / GRB2 events in EGFR signaling / SHC1 events in EGFR signaling / Signaling by FLT3 fusion proteins / FLT3 Signaling / EGFR Transactivation by Gastrin / Signaling by FGFR1 in disease / homeostasis of number of cells within a tissue / NCAM signaling for neurite out-growth / CD209 (DC-SIGN) signaling / GRB2 events in ERBB2 signaling / Downstream signal transduction / Ras activation upon Ca2+ influx through NMDA receptor / SHC1 events in ERBB2 signaling / Insulin receptor signalling cascade / response to glucocorticoid / Constitutive Signaling by Overexpressed ERBB2 / Signaling by phosphorylated juxtamembrane, extracellular and kinase domain KIT mutants / VEGFR2 mediated cell proliferation / small monomeric GTPase / FCERI mediated MAPK activation / RAF activation / liver development / Signaling by ERBB2 TMD/JMD mutants / female pregnancy / regulation of long-term neuronal synaptic plasticity / Signaling by high-kinase activity BRAF mutants / Signaling by SCF-KIT / Constitutive Signaling by EGFRvIII / MAP2K and MAPK activation / Signaling by ERBB2 ECD mutants / visual learning / Signaling by ERBB2 KD Mutants / Signaling by CSF1 (M-CSF) in myeloid cells / RAS processing / Regulation of RAS by GAPs / Negative regulation of MAPK pathway / cytoplasmic side of plasma membrane / cytokine-mediated signaling pathway / Signaling by RAF1 mutants / Signaling by moderate kinase activity BRAF mutants / Paradoxical activation of RAF signaling by kinase inactive BRAF / Signaling downstream of RAS mutants / GDP binding / Signaling by BRAF and RAF1 fusions / Constitutive Signaling by Ligand-Responsive EGFR Cancer Variants / positive regulation of cellular senescence / DAP12 signaling / MAPK cascade
類似検索 - 分子機能
Small GTPase, Ras-type / Small GTPase Ras domain profile. / Ran (Ras-related nuclear proteins) /TC4 subfamily of small GTPases / Rho (Ras homology) subfamily of Ras-like small GTPases / Ras subfamily of RAS small GTPases / Small GTPase / Ras family / Rab subfamily of small GTPases / Small GTP-binding protein domain / P-loop containing nucleotide triphosphate hydrolases ...Small GTPase, Ras-type / Small GTPase Ras domain profile. / Ran (Ras-related nuclear proteins) /TC4 subfamily of small GTPases / Rho (Ras homology) subfamily of Ras-like small GTPases / Ras subfamily of RAS small GTPases / Small GTPase / Ras family / Rab subfamily of small GTPases / Small GTP-binding protein domain / P-loop containing nucleotide triphosphate hydrolases / Rossmann fold / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase / 3-Layer(aba) Sandwich / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE / Chem-M1R / GTPase KRas
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / 分子置換 / 解像度: 2.27 Å
データ登録者Vigers, G.P. / Smith, D.J.
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2020
タイトル: Identification of the Clinical Development CandidateMRTX849, a Covalent KRASG12CInhibitor for the Treatment of Cancer.
著者: Fell, J.B. / Fischer, J.P. / Baer, B.R. / Blake, J.F. / Bouhana, K. / Briere, D.M. / Brown, K.D. / Burgess, L.E. / Burns, A.C. / Burkard, M.R. / Chiang, H. / Chicarelli, M.J. / Cook, A.W. / ...著者: Fell, J.B. / Fischer, J.P. / Baer, B.R. / Blake, J.F. / Bouhana, K. / Briere, D.M. / Brown, K.D. / Burgess, L.E. / Burns, A.C. / Burkard, M.R. / Chiang, H. / Chicarelli, M.J. / Cook, A.W. / Gaudino, J.J. / Hallin, J. / Hanson, L. / Hartley, D.P. / Hicken, E.J. / Hingorani, G.P. / Hinklin, R.J. / Mejia, M.J. / Olson, P. / Otten, J.N. / Rhodes, S.P. / Rodriguez, M.E. / Savechenkov, P. / Smith, D.J. / Sudhakar, N. / Sullivan, F.X. / Tang, T.P. / Vigers, G.P. / Wollenberg, L. / Christensen, J.G. / Marx, M.A.
履歴
登録2019年10月28日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02020年4月22日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12020年7月22日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation_author.identifier_ORCID
改定 1.22023年10月11日Group: Data collection / Database references ...Data collection / Database references / Derived calculations / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_initial_refinement_model / pdbx_struct_conn_angle / struct_conn
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession ..._database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_auth_seq_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_auth_seq_id / _pdbx_struct_conn_angle.value / _struct_conn.conn_type_id / _struct_conn.id / _struct_conn.pdbx_dist_value / _struct_conn.pdbx_leaving_atom_flag / _struct_conn.ptnr1_auth_asym_id / _struct_conn.ptnr1_auth_comp_id / _struct_conn.ptnr1_auth_seq_id / _struct_conn.ptnr1_label_asym_id / _struct_conn.ptnr1_label_atom_id / _struct_conn.ptnr1_label_comp_id / _struct_conn.ptnr1_label_seq_id / _struct_conn.ptnr2_auth_asym_id / _struct_conn.ptnr2_auth_comp_id / _struct_conn.ptnr2_auth_seq_id / _struct_conn.ptnr2_label_asym_id / _struct_conn.ptnr2_label_atom_id / _struct_conn.ptnr2_label_comp_id
改定 1.32024年10月23日Group: Structure summary
カテゴリ: pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature
Item: _pdbx_entry_details.has_protein_modification

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: GTPase KRas
B: GTPase KRas
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)40,6708
ポリマ－38,7062
非ポリマー1,9646
水1,35175
1
A: GTPase KRas
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)20,3354
ポリマ－19,3531
非ポリマー9823
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
2
B: GTPase KRas
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)20,3354
ポリマ－19,3531
非ポリマー9823
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)88.570, 156.490, 62.980
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 90.000
Int Tables number21
Space group name H-MC222

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要素

#1: タンパク質 GTPase KRas / K-Ras 2 / Ki-Ras / c-K-ras / c-Ki-ras


分子量: 19352.785 Da / 分子数: 2 / 変異: G12C, C51S, C80L, C118S / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: KRAS, KRAS2, RASK2 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: P01116
#2: 化合物 ChemComp-GDP / GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE / GDP


タイプ: RNA linking / 分子量: 443.201 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H15N5O11P2 / コメント: GDP, エネルギー貯蔵分子*YM
#3: 化合物 ChemComp-MG / MAGNESIUM ION / マグネシウムジカチオン


分子量: 24.305 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mg
#4: 化合物 ChemComp-M1R / 1-{4-[2-{[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}-7-(naphthalen-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}propan-1-one


分子量: 514.662 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C30H38N6O2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#5: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 75 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.82 Å3/Da / 溶媒含有率: 56.37 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 5.4 / 詳細: 29% PEG8K 0.1M NaCitrate pH 5.4 0.2M Amm Acetate

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: 回転陽極 / タイプ: RIGAKU FR-E / 波長: 1.5418 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS 2M / 検出器: PIXEL / 日付: 2019年1月30日 / 詳細: Osmic confocal mirrors
放射モノクロメーター: Osmic confocal mirrors / プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1.5418 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.27→30 Å / Num. obs: 32164 / % possible obs: 84.7 % / 冗長度: 3.65 % / Rpim(I) all: 0.135 / Rrim(I) all: 0.25 / Net I/σ(I): 9.72
反射 シェル解像度: 2.27→2.42 Å / 冗長度: 3.3 % / Mean I/σ(I) obs: 4.7 / Num. unique obs: 2587 / Rpim(I) all: 0.135 / Rrim(I) all: 0.25 / % possible all: 69

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
REFMAC5.8.0253精密化
iMOSFLMデータ削減
SCALAデータスケーリング
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 4l8g.pdb

4l8g


解像度: 2.27→29.51 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.944 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.902 / SU B: 6.423 / SU ML: 0.159 / 交差検証法: THROUGHOUT / ESU R: 0.329 / ESU R Free: 0.249 / 詳細: Hydrogens have been added in their riding positions
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.2498 980 5.432 %Random
Rwork0.1873 ---
all0.191 ---
obs-18040 87.31 %-
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å
原子変位パラメータBiso mean: 46.102 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--3.266 Å2-0 Å20 Å2
2---0.484 Å2-0 Å2
3---3.75 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.27→29.51 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2685 0 134 75 2894
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.0110.0132875
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_other_d0.0010.0172555
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg1.9451.7253895
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_other_deg1.341.5975928
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg6.8825334
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg36.57922.611157
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg15.04815500
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_other_3_deg5.658152
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_4_deg16.0321520
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.0850.2369
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0090.023154
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_other0.0010.02578
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_refined0.2040.2520
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_nbd_other0.1790.22395
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_refined0.1750.21348
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_nbtor_other0.0750.21376
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_refined0.1590.2108
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_xyhbond_nbd_other0.0820.21
X-RAY DIFFRACTIONr_metal_ion_refined0.0770.22
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_nbd_refined0.1660.210
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_other0.2110.238
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_xyhbond_nbd_refined0.1580.23
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_it4.5574.7131342
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_other4.5584.7111341
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_it5.5927.041674
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_other5.5917.0431675
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_it5.4115.1341533
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_other5.455.2061439
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_it7.497.4982221
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_other7.6247.5912087
X-RAY DIFFRACTIONr_lrange_it8.79853.1253141
X-RAY DIFFRACTIONr_lrange_other8.92953.7052995
LS精密化 シェル

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION / Total num. of bins used: 20

解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRfactor allNum. reflection allFsc freeFsc work% reflection obs (%)WRfactor Rwork
2.27-2.3290.299600.2048900.20914800.8470.89964.18920.182
2.329-2.3920.289650.20710550.21214530.8790.90977.08190.186
2.392-2.4610.324730.212460.20714300.8860.9292.23780.174
2.461-2.5360.357620.18912410.19713730.8860.92594.90170.165
2.536-2.6190.27390.1912320.19213490.8980.92594.21790.165
2.619-2.710.296770.19511030.20212890.9070.92391.54380.173
2.71-2.8110.287580.211080.20412710.8990.92391.73880.181
2.811-2.9250.269660.210230.20411890.9090.92991.58960.177
2.925-3.0540.286550.2089740.21211620.8940.92788.55420.193
3.054-3.2010.229460.1959250.19711220.910.93386.54190.189
3.201-3.3720.244410.1958700.19810590.930.93786.02460.194
3.372-3.5730.237690.1828430.18610050.9180.94990.74630.186
3.573-3.8160.236480.1828240.1859500.9450.95291.78950.186
3.816-4.1160.265530.1677720.1738970.9330.95591.97320.179
4.116-4.50.184630.1626960.1648400.9560.96390.35710.181
4.5-5.0170.22390.1646460.1677500.9490.96591.33330.182
5.017-5.7650.199220.1875370.1886710.9520.95683.30850.207
5.765-6.9950.216170.1824520.1835830.9380.95580.4460.198
6.995-9.6250.207200.1513320.1544620.9580.97376.19050.166
9.625-29.510.18370.2442900.2423120.980.95195.19230.261

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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