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- PDB-6p5m: Discovery of a Novel, Highly Potent, and Selective Thieno[3,2-d]p... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 6p5m
タイトルDiscovery of a Novel, Highly Potent, and Selective Thieno[3,2-d]pyrimidinone-Based Cdc7 inhibitor with a Quinuclidine Moiety (TAK-931) as an Orally Active Investigational Anti-Tumor Agent
要素Rho-associated protein kinase 2
キーワードTRANSFERASE/TRANSFERASE INHIBITOR / Kinase / Inhibitor / Oral / Anti-tumor / TRANSFERASE-TRANSFERASE INHIBITOR / TRANSFERASE-TRANSFERASE INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


cellular response to acetylcholine / positive regulation of centrosome duplication / positive regulation of connective tissue growth factor production / positive regulation of amyloid precursor protein catabolic process / regulation of angiotensin-activated signaling pathway / Rho-dependent protein serine/threonine kinase activity / negative regulation of protein localization to lysosome / regulation of keratinocyte differentiation / positive regulation of connective tissue replacement / positive regulation of fibroblast growth factor production ...cellular response to acetylcholine / positive regulation of centrosome duplication / positive regulation of connective tissue growth factor production / positive regulation of amyloid precursor protein catabolic process / regulation of angiotensin-activated signaling pathway / Rho-dependent protein serine/threonine kinase activity / negative regulation of protein localization to lysosome / regulation of keratinocyte differentiation / positive regulation of connective tissue replacement / positive regulation of fibroblast growth factor production / response to transforming growth factor beta / : / regulation of nervous system process / regulation of cell junction assembly / negative regulation of bicellular tight junction assembly / modulation by host of viral process / positive regulation of protein localization to early endosome / regulation of cellular response to hypoxia / embryonic morphogenesis / negative regulation of nitric oxide biosynthetic process / negative regulation of biomineral tissue development / cellular response to testosterone stimulus / actomyosin structure organization / regulation of establishment of endothelial barrier / RHO GTPases Activate ROCKs / regulation of stress fiber assembly / regulation of cell motility / Sema4D induced cell migration and growth-cone collapse / response to angiotensin / aortic valve morphogenesis / regulation of establishment of cell polarity / RHOBTB1 GTPase cycle / cortical actin cytoskeleton organization / regulation of focal adhesion assembly / positive regulation of amyloid-beta formation / RHOB GTPase cycle / tau-protein kinase activity / EPHA-mediated growth cone collapse / mRNA destabilization / positive regulation of cardiac muscle hypertrophy / RHOC GTPase cycle / centrosome duplication / mitotic cytokinesis / Rho protein signal transduction / RHOH GTPase cycle / endopeptidase activator activity / smooth muscle contraction / epithelial to mesenchymal transition / RHOA GTPase cycle / regulation of cell adhesion / canonical NF-kappaB signal transduction / positive regulation of stress fiber assembly / EPHB-mediated forward signaling / positive regulation of endothelial cell migration / negative regulation of angiogenesis / blood vessel diameter maintenance / protein localization to plasma membrane / response to ischemia / regulation of actin cytoskeleton organization / regulation of circadian rhythm / tau protein binding / VEGFA-VEGFR2 Pathway / small GTPase binding / cytoplasmic ribonucleoprotein granule / rhythmic process / G alpha (12/13) signalling events / actin cytoskeleton organization / protease binding / Potential therapeutics for SARS / positive regulation of MAPK cascade / cytoskeleton / non-specific serine/threonine protein kinase / positive regulation of cell migration / positive regulation of protein phosphorylation / protein phosphorylation / negative regulation of gene expression / protein serine kinase activity / protein serine/threonine kinase activity / centrosome / positive regulation of gene expression / structural molecule activity / RNA binding / ATP binding / nucleus / metal ion binding / plasma membrane / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
: / Rho-associated protein kinase 2, HR1 domain / ROCK, Rho binding domain / Rho-associated protein kinase 1/2 / Rho Binding / Rho-binding (RhoBD) domain profile. / : / HR1 rho-binding domain / REM-1 domain profile. / Zinc finger phorbol-ester/DAG-type profile. ...: / Rho-associated protein kinase 2, HR1 domain / ROCK, Rho binding domain / Rho-associated protein kinase 1/2 / Rho Binding / Rho-binding (RhoBD) domain profile. / : / HR1 rho-binding domain / REM-1 domain profile. / Zinc finger phorbol-ester/DAG-type profile. / Protein kinase C conserved region 1 (C1) domains (Cysteine-rich domains) / Protein kinase C-like, phorbol ester/diacylglycerol-binding domain / C1-like domain superfamily / Extension to Ser/Thr-type protein kinases / AGC-kinase, C-terminal / AGC-kinase C-terminal domain profile. / PH domain profile. / Pleckstrin homology domain. / Pleckstrin homology domain / PH-like domain superfamily / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / Protein kinase domain / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily / 2-Layer Sandwich / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-O1S / Rho-associated protein kinase 2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.65 Å
データ登録者Hoffman, I.D. / Skene, R.J.
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2020
タイトル: Discovery of a Novel, Highly Potent, and Selective Thieno[3,2-d]pyrimidinone-Based Cdc7 Inhibitor with a Quinuclidine Moiety (TAK-931) as an Orally Active Investigational Antitumor Agent.
著者: Kurasawa, O. / Miyazaki, T. / Homma, M. / Oguro, Y. / Imada, T. / Uchiyama, N. / Iwai, K. / Yamamoto, Y. / Ohori, M. / Hara, H. / Sugimoto, H. / Iwata, K. / Skene, R. / Hoffman, I. / Ohashi, ...著者: Kurasawa, O. / Miyazaki, T. / Homma, M. / Oguro, Y. / Imada, T. / Uchiyama, N. / Iwai, K. / Yamamoto, Y. / Ohori, M. / Hara, H. / Sugimoto, H. / Iwata, K. / Skene, R. / Hoffman, I. / Ohashi, A. / Nomura, T. / Cho, N.
履歴
登録2019年5月30日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02020年1月15日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12020年2月26日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.title / _citation_author.name
改定 1.22023年10月11日Group: Data collection / Database references / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_initial_refinement_model / struct_ncs_dom_lim
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession ..._database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _struct_ncs_dom_lim.beg_auth_comp_id / _struct_ncs_dom_lim.beg_label_asym_id / _struct_ncs_dom_lim.beg_label_comp_id / _struct_ncs_dom_lim.beg_label_seq_id / _struct_ncs_dom_lim.end_auth_comp_id / _struct_ncs_dom_lim.end_label_asym_id / _struct_ncs_dom_lim.end_label_comp_id / _struct_ncs_dom_lim.end_label_seq_id

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

-
集合体

登録構造単位
A: Rho-associated protein kinase 2
B: Rho-associated protein kinase 2
C: Rho-associated protein kinase 2
D: Rho-associated protein kinase 2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)185,5016
ポリマ－184,8704
非ポリマー6312
水81145
1
A: Rho-associated protein kinase 2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)46,5332
ポリマ－46,2171
非ポリマー3151
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
2
B: Rho-associated protein kinase 2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)46,5332
ポリマ－46,2171
非ポリマー3151
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
3
C: Rho-associated protein kinase 2


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)46,2171
ポリマ－46,2171
非ポリマー00
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
4
D: Rho-associated protein kinase 2


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)46,2171
ポリマ－46,2171
非ポリマー00
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
5
A: Rho-associated protein kinase 2
D: Rho-associated protein kinase 2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)92,7503
ポリマ－92,4352
非ポリマー3151
水362
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area4250 Å2
ΔGint-27 kcal/mol
Surface area36760 Å2
手法PISA
6
B: Rho-associated protein kinase 2
C: Rho-associated protein kinase 2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)92,7503
ポリマ－92,4352
非ポリマー3151
水362
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area4050 Å2
ΔGint-26 kcal/mol
Surface area36520 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)89.456, 146.416, 111.876
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 97.120, 90.000
Int Tables number4
Space group name H-MP1211
非結晶学的対称性 (NCS)NCSドメイン:
IDEns-ID詳細
11A
21B
12A
22C
13A
23D
14B
24C
15B
25D
16C
26D

NCSドメイン領域:

Component-ID: _ / Refine code: _

Dom-IDEns-IDBeg auth comp-IDBeg label comp-IDEnd auth comp-IDEnd label comp-IDAuth asym-IDLabel asym-IDAuth seq-IDLabel seq-ID
11GLYGLYARGARGAA23 - 41711 - 405
21GLYGLYARGARGBB19 - 4127 - 405
12PROPROTYRTYRAA18 - 4166 - 404
22PROPROTYRTYRCC18 - 4166 - 404
13PROPROTYRTYRAA18 - 4166 - 404
23PROPROTYRTYRDD18 - 4166 - 404
14SERSERARGARGBB17 - 4125 - 405
24GLYGLYARGARGCC21 - 4179 - 405
15SERSERARGARGBB17 - 4125 - 405
25GLYGLYARGARGDD21 - 4179 - 405
16PROPROARGARGCC18 - 4176 - 405
26PROPROARGARGDD18 - 4176 - 405

NCSアンサンブル:
ID
1
2
3
4
5
6

-
要素

#1: タンパク質
Rho-associated protein kinase 2 / Rho kinase 2 / Rho-associated / coiled-coil-containing protein kinase 2 / coiled-coil-containing ...Rho kinase 2 / Rho-associated / coiled-coil-containing protein kinase 2 / coiled-coil-containing protein kinase II / ROCK-II / p164 ROCK-2


分子量: 46217.484 Da / 分子数: 4 / 断片: UNP residues 18-417 / 変異: F270Y / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: ROCK2, KIAA0619 / 発現宿主: unidentified baculovirus (ウイルス)
参照: UniProt: O75116, non-specific serine/threonine protein kinase
#2: 化合物 ChemComp-O1S / 6-(5-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-[(pyrrolidin-1-yl)methyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one / 2-(ピロリジノメチル)-6-(3-メチル-1H-ピラゾ-ル-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン


分子量: 315.393 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C15H17N5OS
#3: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 45 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

-
実験情報

-
実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

-
試料調製

結晶マシュー密度: 4.01 Å3/Da / 溶媒含有率: 69.31 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / pH: 5.1 / 詳細: 0.8 M trisodium citrate, 0.1 M citrate, pH 5.1

-
データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: ALS / ビームライン: 5.0.3 / 波長: 0.97648 Å
検出器タイプ: ADSC QUANTUM 315r / 検出器: CCD / 日付: 2011年3月3日
放射モノクロメーター: Si(220) / プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.97648 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.65→50 Å / Num. obs: 83024 / % possible obs: 99.9 % / 冗長度: 4.2 % / Rmerge(I) obs: 0.103 / Χ2: 1.003 / Net I/σ(I): 9.1 / Num. measured all: 346085
反射 シェル
解像度 (Å)冗長度 (%)Rmerge(I) obsNum. unique obsΧ2Diffraction-ID% possible all
2.65-2.73.90.78840941.085199.3
2.7-2.7440.72541311.001199.8
2.74-2.84.10.63641570.991100
2.8-2.854.20.55441230.9861100
2.85-2.924.20.43941440.9921100
2.92-2.984.30.36541500.9851100
2.98-3.064.30.30241330.9921100
3.06-3.144.30.25141010.9751100
3.14-3.234.30.21441630.9881100
3.23-3.344.30.17341561.0251100
3.34-3.464.20.14341341.0151100
3.46-3.64.30.11441511.0031100
3.6-3.764.20.09341531.0081100
3.76-3.964.20.08341320.9931100
3.96-4.214.20.07241731.0151100
4.21-4.534.10.06941551.0031100
4.53-4.994.10.06941651.0091100
4.99-5.714.10.06141660.9861100
5.71-7.1940.05741861.027199.9
7.19-504.10.03742570.9871100

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
HKL-2000データスケーリング
REFMAC5.8.0238精密化
PDB_EXTRACT3.25データ抽出
HKL-2000データ削減
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: PDB entry 2F2U

2f2u


解像度: 2.65→25 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.948 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.926 / SU B: 21.833 / SU ML: 0.2 / SU R Cruickshank DPI: 0.3557 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / ESU R: 0.356 / ESU R Free: 0.245
詳細: HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS U VALUES : WITH TLS ADDED
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.225 4128 5 %RANDOM
Rwork0.1934 ---
obs0.195 78660 99.05 %-
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å
原子変位パラメータBiso max: 181.37 Å2 / Biso mean: 57.52 Å2 / Biso min: 26.71 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1-2.15 Å2-0 Å23.07 Å2
2---2.38 Å2-0 Å2
3----0.51 Å2
精密化ステップサイクル: final / 解像度: 2.65→25 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数12694 0 44 45 12783
Biso mean--59.67 43.53 -
残基数----1574
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.0070.01313064
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_other_d0.0010.01711940
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg1.3281.64317660
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_other_deg1.1751.58227695
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg7.16851565
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg32.59322.462727
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg16.831152248
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_4_deg24.3581581
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.0630.21595
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0060.0214617
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_other0.0010.022864
Refine LS restraints NCS

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION / タイプ: interatomic distance / Weight position: 0.05

Ens-IDDom-IDAuth asym-ID数Rms dev position (Å)
11A120330.09
12B120330.09
21A118700.11
22C118700.11
31A118540.11
32D118540.11
41B119190.1
42C119190.1
51B118350.11
52D118350.11
61C124770.07
62D124770.07
LS精密化 シェル解像度: 2.643→2.711 Å / Rfactor Rfree error: 0 / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.354 263 -
Rwork0.31 5282 -
all-5545 -
obs--90.72 %
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
12.64981.16391.53171.58292.13653.73680.0055-0.27550.2769-0.02880.0428-0.2086-0.48590.0206-0.04830.26550.044-0.0740.0793-0.05310.2584-26.477555.1003-39.2834
22.0282-0.62850.30632.60240.96511.68470.02780.1246-0.196-0.0029-0.26220.5579-0.0981-0.26270.23440.20960.0391-0.04750.134-0.07660.213-54.161554.04-47.2019
32.16561.76881.36381.95961.91223.8951-0.12250.1916-0.3417-0.35860.1191-0.08430.1846-0.2250.00340.4781-0.044-0.04980.0903-0.00220.1661-10.129322.2079-16.1397
40.77880.0991-1.15052.2914-0.63433.08310.02520.005-0.02010.057-0.01080.157-0.1335-0.023-0.01440.16080.0335-0.01340.03750.01760.0297-12.583523.49312.7804
51.5257-1.27870.75031.5664-1.54562.9841-0.0049-0.1593-0.18160.26560.01270.05970.06090.0812-0.00780.4814-0.1127-0.07740.07640.00220.116-27.539321.4213-36.6563
60.7324-0.3094-0.5672.33280.60892.65550.08530.024-0.041-0.1143-0.0835-0.20980.0285-0.0756-0.00180.16440.0017-0.01720.0377-0.01650.0633-22.284220.7021-64.3358
72.3593-1.37111.10551.7258-1.81182.65640.00760.128-0.1501-0.05780.01720.2648-0.1688-0.1962-0.02480.18950.0122-0.07610.0567-0.05770.1622-13.570855.9585-16.1416
81.77360.41350.12892.0692-0.37921.4164-0.0209-0.2361-0.22550.0973-0.0666-0.2282-0.07870.21570.08750.1198-0.0135-0.03980.09270.02790.069214.743957.3454-11.2099
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDAuth asym-IDAuth seq-ID
1X-RAY DIFFRACTION1A18 - 173
2X-RAY DIFFRACTION2A174 - 417
3X-RAY DIFFRACTION3B18 - 173
4X-RAY DIFFRACTION4B174 - 412
5X-RAY DIFFRACTION5C18 - 173
6X-RAY DIFFRACTION6C174 - 417
7X-RAY DIFFRACTION7D18 - 173
8X-RAY DIFFRACTION8D174 - 412

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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