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- PDB-4zyc: Discovery of dihydroisoquinolinone derivatives as novel inhibitor... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 4zyc
タイトルDiscovery of dihydroisoquinolinone derivatives as novel inhibitors of the p53-MDM2 interaction with a distinct binding mode: Hdm2 (MDM2) complexed with cpd5
要素E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2
キーワードLIGASE / PPI WITH P53 / INHIBITOR COMPLEX
機能・相同性
機能・相同性情報


cellular response to vitamin B1 / response to formaldehyde / response to water-immersion restraint stress / traversing start control point of mitotic cell cycle / negative regulation of intrinsic apoptotic signaling pathway by p53 class mediator / response to ether / fibroblast activation / atrial septum development / regulation of protein catabolic process at postsynapse, modulating synaptic transmission / negative regulation of signal transduction by p53 class mediator ...cellular response to vitamin B1 / response to formaldehyde / response to water-immersion restraint stress / traversing start control point of mitotic cell cycle / negative regulation of intrinsic apoptotic signaling pathway by p53 class mediator / response to ether / fibroblast activation / atrial septum development / regulation of protein catabolic process at postsynapse, modulating synaptic transmission / negative regulation of signal transduction by p53 class mediator / receptor serine/threonine kinase binding / Trafficking of AMPA receptors / peroxisome proliferator activated receptor binding / positive regulation of vascular associated smooth muscle cell migration / negative regulation of protein processing / SUMO transferase activity / response to iron ion / NEDD8 ligase activity / AKT phosphorylates targets in the cytosol / atrioventricular valve morphogenesis / cellular response to peptide hormone stimulus / response to steroid hormone / ventricular septum development / endocardial cushion morphogenesis / positive regulation of muscle cell differentiation / cellular response to alkaloid / SUMOylation of ubiquitinylation proteins / regulation of postsynaptic neurotransmitter receptor internalization / cardiac septum morphogenesis / blood vessel development / ligase activity / Constitutive Signaling by AKT1 E17K in Cancer / regulation of protein catabolic process / negative regulation of DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator / response to magnesium ion / SUMOylation of transcription factors / protein sumoylation / cellular response to UV-C / cellular response to estrogen stimulus / blood vessel remodeling / cellular response to actinomycin D / protein localization to nucleus / ribonucleoprotein complex binding / protein autoubiquitination / positive regulation of vascular associated smooth muscle cell proliferation / NPAS4 regulates expression of target genes / transcription repressor complex / positive regulation of mitotic cell cycle / regulation of heart rate / DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator / proteolysis involved in protein catabolic process / ubiquitin binding / positive regulation of protein export from nucleus / Stabilization of p53 / response to cocaine / establishment of protein localization / Regulation of RUNX3 expression and activity / cellular response to gamma radiation / protein destabilization / cellular response to growth factor stimulus / RING-type E3 ubiquitin transferase / Oncogene Induced Senescence / Regulation of TP53 Activity through Methylation / centriolar satellite / cellular response to hydrogen peroxide / response to toxic substance / protein polyubiquitination / ubiquitin-protein transferase activity / disordered domain specific binding / p53 binding / endocytic vesicle membrane / ubiquitin protein ligase activity / Signaling by ALK fusions and activated point mutants / Regulation of TP53 Degradation / positive regulation of proteasomal ubiquitin-dependent protein catabolic process / negative regulation of neuron projection development / 5S rRNA binding / protein-containing complex assembly / ubiquitin-dependent protein catabolic process / Oxidative Stress Induced Senescence / cellular response to hypoxia / Regulation of TP53 Activity through Phosphorylation / amyloid fibril formation / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / regulation of cell cycle / postsynaptic density / Ub-specific processing proteases / protein ubiquitination / protein domain specific binding / response to xenobiotic stimulus / response to antibiotic / negative regulation of DNA-templated transcription / apoptotic process / positive regulation of cell population proliferation / ubiquitin protein ligase binding / positive regulation of gene expression / negative regulation of apoptotic process / nucleolus / glutamatergic synapse / enzyme binding
類似検索 - 分子機能
E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 / MDM2, modified RING finger, HC subclass / MDM2 / SWIB/MDM2 domain / p53 negative regulator Mdm2/Mdm4 / SWIB/MDM2 domain / SWIB/MDM2 domain / SWIB/MDM2 domain profile. / SWIB/MDM2 domain superfamily / Zn-finger in Ran binding protein and others ...E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 / MDM2, modified RING finger, HC subclass / MDM2 / SWIB/MDM2 domain / p53 negative regulator Mdm2/Mdm4 / SWIB/MDM2 domain / SWIB/MDM2 domain / SWIB/MDM2 domain profile. / SWIB/MDM2 domain superfamily / Zn-finger in Ran binding protein and others / Zinc finger, C3HC4 type (RING finger) / Zinc finger RanBP2 type profile. / Zinc finger, RanBP2-type superfamily / Zinc finger RanBP2-type signature. / Zinc finger, RanBP2-type / Zinc finger RING-type profile. / Zinc finger, RING-type / Zinc finger, RING/FYVE/PHD-type / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-4SS / E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.95 Å
データ登録者Kallen, J.
引用ジャーナル: Bioorg.Med.Chem.Lett. / 年: 2015
タイトル: Discovery of dihydroisoquinolinone derivatives as novel inhibitors of the p53-MDM2 interaction with a distinct binding mode.
著者: Gessier, F. / Kallen, J. / Jacoby, E. / Chene, P. / Stachyra-Valat, T. / Ruetz, S. / Jeay, S. / Holzer, P. / Masuya, K. / Furet, P.
履歴
登録2015年5月21日登録サイト: RCSB / 処理サイト: PDBE
改定 1.02015年7月22日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12015年8月12日Group: Database references
改定 1.22017年11月29日Group: Database references / カテゴリ: pdbx_database_related
改定 1.32024年1月10日Group: Data collection / Database references / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / diffrn_radiation_wavelength / pdbx_initial_refinement_model
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2
B: E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2
C: E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)35,2147
ポリマ－33,5163
非ポリマー1,6984
水1,874104
1
A: E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)12,2403
ポリマ－11,1721
非ポリマー1,0682
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
2
B: E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)11,7062
ポリマ－11,1721
非ポリマー5341
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
3
C: E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)11,2682
ポリマ－11,1721
非ポリマー961
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)39.020, 49.780, 75.287
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 92.770, 90.000
Int Tables number4
Space group name H-MP1211

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要素

#1: タンパク質 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 / Double minute 2 protein / Hdm2 / Oncoprotein Mdm2 / p53-binding protein Mdm2


分子量: 11172.008 Da / 分子数: 3
断片: N-TERMINAL DOMAIN, P53-BINDING DOMAIN, UNP residues 17-111
変異: L33E / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: MDM2 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌)
参照: UniProt: Q00987, 合成酵素; C-N結合を形成; 酸-D-アミノ酸リガーゼ（ペプチド合成）
#2: 化合物 ChemComp-4SS / (S)-2-(2-((2H-tetrazol-5-yl)methoxy)-4-methylphenyl)-1-(4-chlorophenyl)-6,7-diethoxy-1,2-dihydroisoquinolin-3(4H)-one


分子量: 534.006 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 合成 / 式: C28H28ClN5O4
#3: 化合物 ChemComp-SO4 / SULFATE ION / 硫酸ジアニオン


分子量: 96.063 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: SO4
#4: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 104 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 0 Å3/Da / 溶媒含有率: 0 %
結晶化温度: 298 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 8
詳細: reservoir: 2.2M ammonium sulphate, 0.2M KNa tartrate, protein: 10mg/ml Hdm2 in 50mM TRIS pH 8.0, 200mM NaCl, 1mM TCEP, 10% glycerol, drop: 0.2ul reservoir + 0.2ul protein
PH範囲: 8

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: SLS / ビームライン: X10SA / 波長: 0.9794 Å
検出器タイプ: MARRESEARCH / 検出器: CCD / 日付: 2008年11月7日
放射モノクロメーター: SI 111 CHANNEL / プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.9794 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.95→20 Å / Num. obs: 21169 / % possible obs: 99.8 % / 冗長度: 5.3 % / Rmerge(I) obs: 0.056 / Χ2: 0.979 / Net I/av σ(I): 31.07 / Net I/σ(I): 31.07 / Num. measured all: 112750
反射 シェル解像度: 1.95→2.02 Å / 冗長度: 5.3 % / Rmerge(I) obs: 0.25 / Mean I/σ(I) obs: 4.21 / Num. unique all: 2147 / Χ2: 1.789 / Rejects: 0 / % possible all: 100

-
位相決定

位相決定手法: 分子置換

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
DENZOデータ削減
SCALEPACKデータスケーリング
MOLREP位相決定
REFMAC5.5.0063精密化
PDB_EXTRACT3.15データ抽出
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 4DIJ

4dij


解像度: 1.95→20 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.937 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.921 / WRfactor Rfree: 0.2718 / WRfactor Rwork: 0.2326 / FOM work R set: 0.8309 / SU B: 3.718 / SU ML: 0.11 / SU R Cruickshank DPI: 0.2044 / SU Rfree: 0.1754 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / ESU R: 0.204 / ESU R Free: 0.175 / 立体化学のターゲット値: MAXIMUM LIKELIHOOD
詳細: HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS U VALUES : REFINED INDIVIDUALLY
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.2587 1089 5.1 %RANDOM
Rwork0.2203 ---
obs0.2222 20068 99.77 %-
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å / 溶媒モデル: MASK
原子変位パラメータBiso max: 73.82 Å2 / Biso mean: 30.121 Å2 / Biso min: 16.48 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1-0.57 Å20 Å2-0.77 Å2
2--0.37 Å20 Å2
3----1.01 Å2
精密化ステップサイクル: final / 解像度: 1.95→20 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2115 0 119 104 2338
Biso mean--27.14 40.14 -
残基数----255
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.0080.0222287
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg1.0572.0533087
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg5.625252
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg45.84923.47892
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg15.45115427
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_4_deg17.8181512
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.0680.2334
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0050.0211664
LS精密化 シェル解像度: 1.95→2 Å / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.268 74 -
Rwork0.214 1450 -
all-1524 -
obs--100 %

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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