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- PDB-3l16: Discovery of (thienopyrimidin-2-yl)aminopyrimidines as Potent, Se... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 3l16
タイトルDiscovery of (thienopyrimidin-2-yl)aminopyrimidines as Potent, Selective, and Orally Available Pan-PI3-Kinase and Dual Pan-PI3-Kinase/mTOR Inhibitors for the Treatment of Cancer
要素Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit gamma isoform
キーワードTRANSFERASE / kinase / ATP-binding / Nucleotide-binding / PI3K-gamma p110 gamma
機能・相同性
機能・相同性情報


secretory granule localization / negative regulation of triglyceride catabolic process / natural killer cell chemotaxis / neutrophil extravasation / phosphatidylinositol-4-phosphate 3-kinase / positive regulation of acute inflammatory response / respiratory burst involved in defense response / negative regulation of cardiac muscle contraction / regulation of calcium ion transmembrane transport / T cell chemotaxis ...secretory granule localization / negative regulation of triglyceride catabolic process / natural killer cell chemotaxis / neutrophil extravasation / phosphatidylinositol-4-phosphate 3-kinase / positive regulation of acute inflammatory response / respiratory burst involved in defense response / negative regulation of cardiac muscle contraction / regulation of calcium ion transmembrane transport / T cell chemotaxis / negative regulation of fibroblast apoptotic process / phosphatidylinositol 3-kinase complex, class IB / sphingosine-1-phosphate receptor signaling pathway / phosphatidylinositol 3-kinase complex, class IA / dendritic cell chemotaxis / 1-phosphatidylinositol-4-phosphate 3-kinase activity / 1-phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase activity / phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase / phosphatidylinositol 3-kinase / phosphatidylinositol-3-phosphate biosynthetic process / 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity / mast cell degranulation / Erythropoietin activates Phosphoinositide-3-kinase (PI3K) / hepatocyte apoptotic process / positive regulation of Rac protein signal transduction / regulation of cell adhesion mediated by integrin / Synthesis of PIPs at the plasma membrane / phosphatidylinositol-mediated signaling / phosphatidylinositol phosphate biosynthetic process / regulation of angiogenesis / T cell proliferation / cellular response to cAMP / GPVI-mediated activation cascade / T cell activation / ephrin receptor binding / positive regulation of endothelial cell migration / neutrophil chemotaxis / phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signal transduction / positive regulation of cytokine production / positive regulation of MAP kinase activity / platelet aggregation / endocytosis / G beta:gamma signalling through PI3Kgamma / Signaling by CSF1 (M-CSF) in myeloid cells / kinase activity / positive regulation of cytosolic calcium ion concentration / angiogenesis / adaptive immune response / positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signal transduction / non-specific serine/threonine protein kinase / protein kinase activity / inflammatory response / immune response / G protein-coupled receptor signaling pathway / phosphorylation / innate immune response / protein serine kinase activity / protein serine/threonine kinase activity / ATP binding / identical protein binding / membrane / plasma membrane / cytoplasm / cytosol
類似検索 - 分子機能
PIK3 catalytic subunit gamma, adaptor-binding domain / PIK3 catalytic subunit gamma adaptor-binding domain / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3-kinase, accessory domain (PIK) / Phosphatidylinositol 3-kinase Catalytic Subunit; Chain A, domain 4 / Phosphatidylinositol 3-kinase Catalytic Subunit; Chain A, domain 4 / Phosphatidylinositol 3-kinase Catalytic Subunit; Chain A, Domain 5 / C2 domain / Phosphatidylinositol 3-kinase, adaptor-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase adaptor-binding (PI3K ABD) domain profile. ...PIK3 catalytic subunit gamma, adaptor-binding domain / PIK3 catalytic subunit gamma adaptor-binding domain / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3-kinase, accessory domain (PIK) / Phosphatidylinositol 3-kinase Catalytic Subunit; Chain A, domain 4 / Phosphatidylinositol 3-kinase Catalytic Subunit; Chain A, domain 4 / Phosphatidylinositol 3-kinase Catalytic Subunit; Chain A, Domain 5 / C2 domain / Phosphatidylinositol 3-kinase, adaptor-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase adaptor-binding (PI3K ABD) domain profile. / PI3-kinase family, Ras-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase Ras-binding (PI3K RBD) domain / PI3-kinase family, ras-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase Ras-binding (PI3K RBD) domain profile. / Phosphoinositide 3-kinase C2 / Phosphoinositide 3-kinase, region postulated to contain C2 domain / C2 phosphatidylinositol 3-kinase-type domain / C2 phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-type domain profile. / Phosphoinositide 3-kinase, accessory (PIK) domain superfamily / Phosphoinositide 3-kinase family, accessory domain (PIK domain) / Phosphoinositide 3-kinase family, accessory domain (PIK domain) / Phosphoinositide 3-kinase, accessory (PIK) domain / Phosphatidylinositol kinase / PIK helical domain profile. / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases signature 1. / Phosphatidylinositol 3/4-kinase, conserved site / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases signature 2. / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain superfamily / Phosphoinositide 3-kinase, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinase / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases catalytic domain profile. / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3-kinase Catalytic Subunit; Chain A, domain 1 / C2 domain superfamily / Serine Threonine Protein Phosphatase 5, Tetratricopeptide repeat / Ubiquitin-like (UB roll) / Alpha Horseshoe / Armadillo-type fold / Ubiquitin-like domain superfamily / Roll / Protein kinase-like domain superfamily / Immunoglobulin-like / Sandwich / 2-Layer Sandwich / Orthogonal Bundle / Mainly Beta / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-JZX / Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit gamma isoform
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.9 Å
データ登録者Murray, J.M. / Wiesmann, C.
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2010
タイトル: Discovery of (Thienopyrimidin-2-yl)aminopyrimidines as Potent, Selective, and Orally Available Pan-PI3-Kinase and Dual Pan-PI3-Kinase/mTOR Inhibitors for the Treatment of Cancer.
著者: Sutherlin, D.P. / Sampath, D. / Berry, M. / Castanedo, G. / Chang, Z. / Chuckowree, I. / Dotson, J. / Folkes, A. / Friedman, L. / Goldsmith, R. / Heffron, T. / Lee, L. / Lesnick, J. / Lewis, ...著者: Sutherlin, D.P. / Sampath, D. / Berry, M. / Castanedo, G. / Chang, Z. / Chuckowree, I. / Dotson, J. / Folkes, A. / Friedman, L. / Goldsmith, R. / Heffron, T. / Lee, L. / Lesnick, J. / Lewis, C. / Mathieu, S. / Nonomiya, J. / Olivero, A. / Pang, J. / Prior, W.W. / Salphati, L. / Sideris, S. / Tian, Q. / Tsui, V. / Wan, N.C. / Wang, S. / Wiesmann, C. / Wong, S. / Zhu, B.Y.
履歴
登録2009年12月10日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02010年2月16日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12011年7月13日Group: Advisory / Version format compliance
改定 1.22017年11月1日Group: Refinement description / カテゴリ: software
改定 1.32023年9月6日Group: Data collection / Database references ...Data collection / Database references / Derived calculations / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_initial_refinement_model / struct_ref_seq_dif / struct_site
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession ..._database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _struct_ref_seq_dif.details / _struct_site.pdbx_auth_asym_id / _struct_site.pdbx_auth_comp_id / _struct_site.pdbx_auth_seq_id

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit gamma isoform
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)111,2172
ポリマ－110,7271
非ポリマー4901
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)142.635, 67.391, 106.674
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 96.110, 90.000
Int Tables number5
Space group name H-MC121

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要素

#1: タンパク質 Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit gamma isoform / PI3-kinase p110 subunit gamma / PtdIns-3-kinase subunit p110 / PI3Kgamma / PI3K / p120-PI3K


分子量: 110727.102 Da / 分子数: 1 / 断片: UNP residues 144-1102 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: PIK3CG
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
株 (発現宿主): Sf9
参照: UniProt: P48736, phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase
#2: 化合物 ChemComp-JZX / 5-(6-{[4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl]methyl}-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amine


分子量: 489.614 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C21H27N7O3S2

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.3 Å3/Da / 溶媒含有率: 46.57 %
結晶化温度: 289 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 8.5
詳細: PEG 3350, 0.2M NH4SO4, 0.1M Tris-HCl 8.5, vapor diffusion, hanging drop, temperature 289K

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データ収集

放射光源由来: シンクロトロン / サイト: ALS / ビームライン: 5.0.2 / 波長: 1 Å
検出器タイプ: ADSC QUANTUM 315 / 検出器: CCD / 日付: 2006年6月9日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.7→40 Å / Num. obs: 27593 / % possible obs: 98.1 % / 冗長度: 3.2 % / Rmerge(I) obs: 0.044 / Χ2: 1.135 / Net I/σ(I): 20.7
反射 シェル
解像度 (Å)冗長度 (%)Rmerge(I) obsNum. unique allΧ2Diffraction-ID% possible all
2.7-2.83.20.4427171.104198.5
2.8-2.913.20.31527551.186198.5
2.91-3.043.20.21427491.24198.6
3.04-3.23.20.14327481.196198.8
3.2-3.43.20.08927811.176198.7
3.4-3.663.20.0627641.152198.9
3.66-4.033.10.04327731.11198.9
4.03-4.623.10.03627801.059198.2
4.62-5.8130.0327751.119198
5.81-403.10.02527510.999194.2

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位相決定

位相決定手法: 分子置換

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類NB
DENZOデータ削減
SCALEPACKデータスケーリング
PHASER位相決定
REFMAC精密化
PDB_EXTRACT3.005データ抽出
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: PDB ENTRY 1E8X

1e8x


解像度: 2.9→20 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.925 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.876 / WRfactor Rfree: 0.314 / WRfactor Rwork: 0.257 / Occupancy max: 1 / Occupancy min: 1 / FOM work R set: 0.726 / SU B: 60.759 / SU ML: 0.515 / SU R Cruickshank DPI: 0.407 / SU Rfree: 0.501 / TLS residual ADP flag: LIKELY RESIDUAL / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / ESU R Free: 0.501 / 立体化学のターゲット値: MAXIMUM LIKELIHOOD / 詳細: HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.295 1125 5.1 %RANDOM
Rwork0.238 ---
obs0.241 22093 98.11 %-
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.4 Å / 溶媒モデル: MASK
原子変位パラメータBiso max: 143.77 Å2 / Biso mean: 71.16 Å2 / Biso min: 2.3 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1-1.02 Å20 Å23.03 Å2
2---0.59 Å20 Å2
3---0.22 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.9→20 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数6812 0 33 0 6845
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.010.0226995
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_other_d0.0010.026407
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg1.2781.9659466
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_other_deg0.784314922
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg6.6485833
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg36.63724.268328
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg19.869151266
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_4_deg19.2211542
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.0710.21063
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0040.027597
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_other0.0010.021392
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_refined0.230.21690
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_other0.1780.26820
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_refined0.1870.23377
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_other0.0850.24147
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_refined0.1710.2174
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_other0.0330.22
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_refined0.1630.28
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_other0.1960.233
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_it2.7722.54341
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_other0.4172.51685
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_it4.4856804
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_it1.992.53074
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_it3.18652662
LS精密化 シェル解像度: 2.9→2.959 Å / Total num. of bins used: 25
Rfactor反射数%反射
Rfree0.366 61 -
Rwork0.354 1228 -
all-1289 -
obs--98.62 %
精密化 TLS手法: refined / Origin x: 33.5082 Å / Origin y: 47.0265 Å / Origin z: 26.9144 Å
111213212223313233
T-0.1734 Å2-0.0544 Å20.005 Å2--0.9115 Å20.042 Å2---0.2782 Å2
L6.5144 °2-1.2455 °20.9693 °2-1.4047 °2-0.1834 °2--3.2474 °2
S-0.1872 Å °0.1556 Å °-0.045 Å °0.1252 Å °0.2056 Å °-0.0504 Å °-0.3926 Å °0.0235 Å °-0.0184 Å °

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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