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- PDB-2xwy: Structure of MK-3281, a Potent Non-Nucleoside Finger-Loop Inhibit... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 2xwy
タイトルStructure of MK-3281, a Potent Non-Nucleoside Finger-Loop Inhibitor, in complex with the Hepatitis C Virus NS5B Polymerase
要素RNA-DIRECTED RNA POLYMERASE
キーワードTRANSFERASE / ALLOSTERIC INHIBITOR / NUCLEOTIDYLTRANSFERASE
機能・相同性
機能・相同性情報


hepacivirin / host cell mitochondrial membrane / host cell lipid droplet / symbiont-mediated suppression of host TRAF-mediated signal transduction / transformation of host cell by virus / symbiont-mediated perturbation of host cell cycle G1/S transition checkpoint / symbiont-mediated suppression of host JAK-STAT cascade via inhibition of STAT1 activity / symbiont-mediated suppression of host cytoplasmic pattern recognition receptor signaling pathway via inhibition of MAVS activity / SH3 domain binding / nucleoside-triphosphate phosphatase ...hepacivirin / host cell mitochondrial membrane / host cell lipid droplet / symbiont-mediated suppression of host TRAF-mediated signal transduction / transformation of host cell by virus / symbiont-mediated perturbation of host cell cycle G1/S transition checkpoint / symbiont-mediated suppression of host JAK-STAT cascade via inhibition of STAT1 activity / symbiont-mediated suppression of host cytoplasmic pattern recognition receptor signaling pathway via inhibition of MAVS activity / SH3 domain binding / nucleoside-triphosphate phosphatase / protein complex oligomerization / monoatomic ion channel activity / viral nucleocapsid / clathrin-dependent endocytosis of virus by host cell / 加水分解酵素; プロテアーゼ; ペプチド結合加水分解酵素; システインプロテアーゼ / RNA helicase activity / host cell perinuclear region of cytoplasm / host cell endoplasmic reticulum membrane / symbiont-mediated suppression of host type I interferon-mediated signaling pathway / RNA helicase / ribonucleoprotein complex / induction by virus of host autophagy / RNA-directed RNA polymerase / viral RNA genome replication / cysteine-type endopeptidase activity / serine-type endopeptidase activity / RNA-dependent RNA polymerase activity / virus-mediated perturbation of host defense response / fusion of virus membrane with host endosome membrane / viral envelope / host cell nucleus / virion attachment to host cell / host cell plasma membrane / structural molecule activity / virion membrane / ATP hydrolysis activity / proteolysis / RNA binding / zinc ion binding / ATP binding / membrane
類似検索 - 分子機能
: / Hepatitis C virus core protein, chain A superfamily / Hepatitus C virus, Non-structural 5a protein, C-terminal / Hepatitis C virus NS5A, 1B domain superfamily / Hepatitis C virus non-structural protein NS2, C-terminal domain / Hepatitis C virus non-structural protein NS2, N-terminal domain / Hepatitis C virus non-structural protein NS2 / HCV NS5a protein C-terminal region / Hepatitis C virus, Non-structural protein NS4b / Hepatitis C virus, Core protein, N-terminal ...: / Hepatitis C virus core protein, chain A superfamily / Hepatitus C virus, Non-structural 5a protein, C-terminal / Hepatitis C virus NS5A, 1B domain superfamily / Hepatitis C virus non-structural protein NS2, C-terminal domain / Hepatitis C virus non-structural protein NS2, N-terminal domain / Hepatitis C virus non-structural protein NS2 / HCV NS5a protein C-terminal region / Hepatitis C virus, Non-structural protein NS4b / Hepatitis C virus, Core protein, N-terminal / Hepatitis C virus non-structural protein NS4b / Hepatitis C virus capsid protein / Hepatitis C virus, Non-structural protein NS2 / Hepatitis C virus, Non-structural 5a protein / Hepatitis C virus, Non-structural 5a protein, domain 1a / Hepatitis C virus non-structural 5a, 1B domain / NS5A domain 1a superfamily / Hepatitis C virus non-structural 5a protein membrane anchor / Hepatitis C virus non-structural 5a zinc finger domain / Hepatitis C virus non-structural 5a domain 1b / Hepacivirus nonstructural protein 2 (NS2) protease domain profile. / Hepatitis C virus, Non-structural protein NS4a / Hepatitis C virus non-structural protein NS4a / Hepatitis C virus, Core protein, C-terminal / Hepatitis C virus core protein / Hepatitis C virus, Non-structural protein E2/NS1 / Hepatitis C virus non-structural protein E2/NS1 / Hepatitis C virus, Envelope glycoprotein E1 / Hepatitis C virus envelope glycoprotein E1 / RNA dependent RNA polymerase, hepatitis C virus / Viral RNA dependent RNA polymerase / Hepatitis C virus, NS3 protease, Peptidase S29 / Hepatitis C virus NS3 protease / Hepacivirus/Pegivirus NS3 protease domain profile. / Reverse transcriptase/Diguanylate cyclase domain / DEAD box, Flavivirus / Flavivirus DEAD domain / Superfamilies 1 and 2 helicase C-terminal domain profile. / Superfamilies 1 and 2 helicase ATP-binding type-1 domain profile. / DEAD-like helicases superfamily / Helicase, C-terminal / Helicase superfamily 1/2, ATP-binding domain / Reverse transcriptase/Diguanylate cyclase domain / Alpha-Beta Plaits / RNA-directed RNA polymerase, catalytic domain / RdRp of positive ssRNA viruses catalytic domain profile. / Peptidase S1, PA clan, chymotrypsin-like fold / Peptidase S1, PA clan / DNA/RNA polymerase superfamily / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase / 2-Layer Sandwich / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-IB8 / : / Genome polyprotein
類似検索 - 構成要素
生物種HEPATITIS C VIRUS (ウイルス)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.53 Å
データ登録者Di Marco, S. / Baiocco, P.
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2011
タイトル: Discovery of (7R)-14-Cyclohexyl-7-{[2-(Dimethylamino)Ethyl] (Methyl)Amino}-7,8-Dihydro-6H-Indolo[1,2-E][1,5] Benzoxazocine -11-Carboxylic Acid (Mk-3281), a Potent and Orally ...タイトル: Discovery of (7R)-14-Cyclohexyl-7-{[2-(Dimethylamino)Ethyl] (Methyl)Amino}-7,8-Dihydro-6H-Indolo[1,2-E][1,5] Benzoxazocine -11-Carboxylic Acid (Mk-3281), a Potent and Orally Bioavailable Finger-Loop Inhibitor of the Hepatitis C Virus Ns5B Polymerase
著者: Narjes, F. / Crescenzi, B. / Ferrara, M. / Habermann, J. / Colarusso, S. / Del Rosario Rico Ferreira, M. / Stansfield, I. / Mackay, A.C. / Conte, I. / Ercolani, C. / Zaramella, S. / Palumbi, ...著者: Narjes, F. / Crescenzi, B. / Ferrara, M. / Habermann, J. / Colarusso, S. / Del Rosario Rico Ferreira, M. / Stansfield, I. / Mackay, A.C. / Conte, I. / Ercolani, C. / Zaramella, S. / Palumbi, M.C. / Meuleman, P. / Leroux-Roels, G. / Giuliano, C. / Fiore, F. / Di Marco, S. / Baiocco, P. / Koch, U. / Migliaccio, G. / Altamura, S. / Laufer, R. / De Francesco, R. / Rowley, M.
履歴
登録2010年11月6日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02010年12月22日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12011年10月26日Group: Database references / Version format compliance
改定 1.22019年4月3日Group: Data collection / Experimental preparation / Other
カテゴリ: exptl_crystal_grow / pdbx_database_proc / pdbx_database_status
Item: _exptl_crystal_grow.temp / _pdbx_database_status.recvd_author_approval
改定 1.32023年12月20日Group: Data collection / Database references ...Data collection / Database references / Derived calculations / Other / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_database_status / pdbx_initial_refinement_model / pdbx_struct_conn_angle / struct_conn / struct_site
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession ..._database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _pdbx_database_status.status_code_sf / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_auth_comp_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_auth_seq_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_label_asym_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_label_atom_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_label_comp_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_label_seq_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_auth_comp_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_auth_seq_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_label_asym_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_label_atom_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_label_comp_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_label_seq_id / _pdbx_struct_conn_angle.value / _struct_conn.pdbx_dist_value / _struct_conn.ptnr1_auth_comp_id / _struct_conn.ptnr1_auth_seq_id / _struct_conn.ptnr1_label_asym_id / _struct_conn.ptnr1_label_atom_id / _struct_conn.ptnr1_label_comp_id / _struct_conn.ptnr1_label_seq_id / _struct_conn.ptnr2_auth_comp_id / _struct_conn.ptnr2_auth_seq_id / _struct_conn.ptnr2_label_asym_id / _struct_conn.ptnr2_label_atom_id / _struct_conn.ptnr2_label_comp_id / _struct_conn.ptnr2_label_seq_id / _struct_site.pdbx_auth_asym_id / _struct_site.pdbx_auth_comp_id / _struct_site.pdbx_auth_seq_id

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: RNA-DIRECTED RNA POLYMERASE
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)60,3584
ポリマ－59,7731
非ポリマー5853
水2,342130
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)66.983, 94.272, 95.145
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 90.00, 90.00
Int Tables number18
Space group name H-MP21212

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要素

#1: タンパク質 RNA-DIRECTED RNA POLYMERASE / NS5B / P68


分子量: 59772.711 Da / 分子数: 1 / 断片: NS5B, RESIDUES 2420-2955 / 由来タイプ: 組換発現 / 詳細: RESIDUES 2420-2955 OF HCV POLYPROTEIN / 由来: (組換発現) HEPATITIS C VIRUS (ウイルス) / 株: ISOLATE BK / Variant: GENOTYPE 1B / プラスミド: PT7.7 / 発現宿主: ESCHERICHIA COLI (大腸菌) / 株 (発現宿主): BL21(DE3) / 参照: UniProt: P26663, RNA-directed RNA polymerase
#2: 化合物 ChemComp-IB8 / (7R)-14-cyclohexyl-7-{[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino}-7,8-dihydro-6H-indolo[1,2-e][1,5]benzoxazocine-11-carboxylic acid


分子量: 475.622 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C29H37N3O3
#3: 化合物 ChemComp-MN / MANGANESE (II) ION


分子量: 54.938 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mn
#4: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 130 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.6 Å3/Da / 溶媒含有率: 53 % / 解説: NONE
結晶化温度: 277 K / pH: 6
詳細: SOAKING WITH COMPOUND MK3281 WAS PERFORMED AT 4 DEG C BY TRANSFERRING THE APO-NS5B CRYSTALS FOR 10 MIN IN A SOLUTION CONTAINING 100 MM 2-MORPHOLINOETHANESULFONIC ACID (MES), PH 6.0, 14% ...詳細: SOAKING WITH COMPOUND MK3281 WAS PERFORMED AT 4 DEG C BY TRANSFERRING THE APO-NS5B CRYSTALS FOR 10 MIN IN A SOLUTION CONTAINING 100 MM 2-MORPHOLINOETHANESULFONIC ACID (MES), PH 6.0, 14% POLYETHYLENE GLYCOL (PEG) 8,000, 14% 2- PROPANOL, 2.5 MM TCEP, 10 MM MNCL2 AND 2.5 MM OF COMPOUND MK3281. THE CRYSTALS WERE THEN TRANSFERRED FOR 1 MIN TO A CRYO-PROTECTANT SOLUTION CONTAINING 100 MM MES PH 6.0, 14% POLYETHYLENE GLYCOL PEG 8,000, 14% 2-PROPANOL, 18% 2-METHYL-2,5 PENTANEDIOL (MPD), 2.5 MM TCEP, 5 MM MNCL2 AND 1.25 MM COMPOUND MK3281 AND THEN PLUNGED DIRECTLY INTO LIQUID NITROGEN.

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: ESRF / ビームライン: ID14-1 / 波長: 1.033
検出器タイプ: ADSC QUANTUM 210 / 検出器: CCD
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1.033 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.53→20 Å / Num. obs: 20692 / % possible obs: 99.7 % / Observed criterion σ(I): 1 / 冗長度: 3.9 % / Rmerge(I) obs: 0.09 / Net I/σ(I): 5.9
反射 シェル解像度: 2.53→2.67 Å / 冗長度: 3.8 % / Rmerge(I) obs: 0.53 / Mean I/σ(I) obs: 1.5 / % possible all: 99.7

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
REFMAC5.5.0102精密化
MOSFLMデータ削減
SCALAデータスケーリング
AMoRE位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: PDB ENTRY 1CSJ

1csj


解像度: 2.53→95.35 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.93 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.891 / SU B: 34.259 / SU ML: 0.35 / 交差検証法: THROUGHOUT / ESU R: 0.679 / ESU R Free: 0.366 / 立体化学のターゲット値: MAXIMUM LIKELIHOOD
詳細: HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS. U VALUES WITH TLS ADDED. NO ELECTRON DENSITY WAS PRESENT FOR RESIDUES 15-35, 150- 152 AND 532-536 WHICH WERE THEREFORE EXCLUDED FROM THE ...詳細: HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS. U VALUES WITH TLS ADDED. NO ELECTRON DENSITY WAS PRESENT FOR RESIDUES 15-35, 150- 152 AND 532-536 WHICH WERE THEREFORE EXCLUDED FROM THE REFINEMENT. GLN 148, PRO 149 AND HIS 502 HAVE BEEN MODELED AS ALA DUE TO THE LACK OF ELECTRON DENSITY FOR SIDE CHAINS.
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.31016 1056 5.1 %RANDOM
Rwork0.23332 ---
obs0.23727 19605 99.63 %-
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.4 Å / 溶媒モデル: MASK
原子変位パラメータBiso mean: 54.851 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1-1.15 Å20 Å20 Å2
2---5.32 Å20 Å2
3---4.17 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.53→95.35 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数3911 0 37 130 4078
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.0120.0224030
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_other_d
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg1.3491.9745472
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_other_deg
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg5.7345504
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg33.96222.875160
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg18.53515675
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_4_deg17.261532
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.0850.2622
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0060.0213000
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_other
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_other
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_other
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_other
X-RAY DIFFRACTIONr_metal_ion_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_metal_ion_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_hbond_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_hbond_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_metal_ion_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_metal_ion_other
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_it0.4681.52529
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_other
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_it0.91624075
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_other
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_it1.54331501
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_other
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_it2.5044.51397
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_other
X-RAY DIFFRACTIONr_long_range_B_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_long_range_B_other
X-RAY DIFFRACTIONr_rigid_bond_restr
X-RAY DIFFRACTIONr_sphericity_free
X-RAY DIFFRACTIONr_sphericity_bonded
LS精密化 シェル解像度: 2.53→2.596 Å / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.412 70 -
Rwork0.346 1384 -
obs--97.39 %
精密化 TLS手法: refined / Origin x: 24.5934 Å / Origin y: 27.8694 Å / Origin z: 26.8098 Å
111213212223313233
T0.2354 Å2-0.0467 Å2-0.0874 Å2-0.0728 Å2-0.0013 Å2--0.1385 Å2
L0.4446 °2-0.1955 °2-0.1715 °2-1.6144 °2-0.117 °2--0.6912 °2
S-0.0318 Å °0.1137 Å °-0.061 Å °-0.588 Å °0.0312 Å °0.2691 Å °0.0983 Å °-0.1139 Å °0.0006 Å °

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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