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- EMDB-63473: Cryo-EM structure of the P2X1 receptor bound to NF449 -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-63473
タイトルCryo-EM structure of the P2X1 receptor bound to NF449
マップデータ
試料
  • 複合体: the NF449-bound P2X1 receptor
    • タンパク質・ペプチド: P2X purinoceptor 1
  • リガンド: CHOLESTEROL
  • リガンド: 4,4',4'',4'''-{carbonylbis[azanediylbenzene-5,1,3-triylbis(carbonylazanediyl)]}tetra(benzene-1,3-disulfonic acid)
キーワードIon channel / MEMBRANE PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


Platelet homeostasis / insemination / positive regulation of calcium ion import across plasma membrane / extracellularly ATP-gated monoatomic cation channel activity / purinergic nucleotide receptor activity / regulation of vascular associated smooth muscle contraction / suramin binding / ligand-gated calcium channel activity / serotonin secretion by platelet / Elevation of cytosolic Ca2+ levels ...Platelet homeostasis / insemination / positive regulation of calcium ion import across plasma membrane / extracellularly ATP-gated monoatomic cation channel activity / purinergic nucleotide receptor activity / regulation of vascular associated smooth muscle contraction / suramin binding / ligand-gated calcium channel activity / serotonin secretion by platelet / Elevation of cytosolic Ca2+ levels / regulation of presynaptic cytosolic calcium ion concentration / ceramide biosynthetic process / response to ATP / regulation of synaptic vesicle exocytosis / neuronal action potential / monoatomic cation channel activity / specific granule membrane / monoatomic ion transport / presynaptic active zone membrane / secretory granule membrane / synaptic transmission, glutamatergic / calcium ion transmembrane transport / platelet activation / regulation of blood pressure / postsynaptic membrane / membrane raft / external side of plasma membrane / apoptotic process / Neutrophil degranulation / protein-containing complex binding / glutamatergic synapse / signal transduction / protein-containing complex / ATP binding / identical protein binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
P2X1 purinoceptor / : / ATP P2X receptors signature. / ATP P2X receptor / P2X purinoreceptor / P2X purinoreceptor extracellular domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
P2X purinoceptor 1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.1 Å
データ登録者Qiang Y / Chen K
資金援助 中国, 1件
OrganizationGrant number国
Chinese Academy of SciencesXDB37030100 中国
引用ジャーナル: Acta Pharmacol Sin / 年: 2025
タイトル: Structural basis of the multiple ligand binding mechanisms of the P2X1 receptor.
著者: Yu-Ting Qiang / Peng-Peng Wu / Xin Liu / Li Peng / Li-Ke Zhao / Ya-Ting Chen / Zhao-Bing Gao / Qiang Zhao / Kun Chen /
要旨: As important modulators of human purinergic signaling, P2X1 receptors form homotrimers to transport calcium, regulating multiple physiological processes, and are long regarded as promising ...As important modulators of human purinergic signaling, P2X1 receptors form homotrimers to transport calcium, regulating multiple physiological processes, and are long regarded as promising therapeutic targets for male contraception and inflammation. However, the development of drugs that target the P2X1 receptor, such as the antagonist NF449, is greatly hindered by the unclear molecular mechanism of ligand binding modes and receptor activation. Here, we report the structures of the P2X1 receptor in complex with the endogenous agonist ATP or the competitive antagonist NF449. The P2X1 receptor displays distinct conformational features when bound to different types of compounds. Despite coupling to the agonist ATP, the receptor adopts a desensitized conformation that arrests the ions in the transmembrane (TM) domain, aligning with the nature of the high desensitization rates of the P2X1 receptor within the P2X family. Interestingly, the antagonist NF449 not only occupies the orthosteric pocket of ATP but also interacts with the dorsal fin, left flipper, and head domains, suggesting a unique binding mode to perform both orthosteric and allosteric mechanisms of NF449 inhibition. Intriguingly, a novel lipid binding site adjacent to the TM helices and lower body of P2X1, which is critical for receptor activation, is identified. Further functional assay results and structural alignments reveal the high conservation of this lipid binding site in P2X receptors, indicating important modulatory roles upon lipid binding. Taken together, these findings greatly increase our understanding of the ligand binding modes and multiple modulatory mechanisms of the P2X1 receptor and shed light on the further development of P2X1-selective antagonists.Keywords: Structural biology; Ligand binding mode; Ion channel; Purinergic P2X1 receptor.
履歴
登録2025年2月17日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年4月16日-
マップ公開2025年4月16日-
更新2025年4月16日-
現状2025年4月16日処理サイト: PDBc / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_63473.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_63473.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 64 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

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軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
1.07 Å/pix.
x 256 pix.
= 274.176 Å		1.07 Å/pix.
x 256 pix.
= 274.176 Å		1.07 Å/pix.
x 256 pix.
= 274.176 Å

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ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.071 Å
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表面レベル登録者による: 0.15
最小 - 最大-2.7644634 - 4.8439693
平均 (標準偏差)0.005047446 (±0.09156373)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ256256256
Spacing256256256
セルA=B=C: 274.176 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_63473_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_63473_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : the NF449-bound P2X1 receptor

全体名称: the NF449-bound P2X1 receptor
要素
  • 複合体: the NF449-bound P2X1 receptor
    • タンパク質・ペプチド: P2X purinoceptor 1
  • リガンド: CHOLESTEROL
  • リガンド: 4,4',4'',4'''-{carbonylbis[azanediylbenzene-5,1,3-triylbis(carbonylazanediyl)]}tetra(benzene-1,3-disulfonic acid)

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超分子 #1: the NF449-bound P2X1 receptor

超分子名称: the NF449-bound P2X1 receptor / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: P2X purinoceptor 1

分子名称: P2X purinoceptor 1 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 3 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 36.459086 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: VGVIFRLIQL VVLVYVIGWV FLYEKGYQTS SGLISSVSVK LKGLAVTQLP GLGPQVWDVA DYVFPAQGDN SFVVMTNFIV TPKQTQGYC AEHPEGGICK EDSGCTPGKA KRKAQGIRTG KCVAFNDTVK TCEIFGWCPV EVDDDIPRPA LLREAENFTL F IKNSISFP ...文字列:
VGVIFRLIQL VVLVYVIGWV FLYEKGYQTS SGLISSVSVK LKGLAVTQLP GLGPQVWDVA DYVFPAQGDN SFVVMTNFIV TPKQTQGYC AEHPEGGICK EDSGCTPGKA KRKAQGIRTG KCVAFNDTVK TCEIFGWCPV EVDDDIPRPA LLREAENFTL F IKNSISFP RFKVNRRNLV EEVNAAHMKT CLFHKTLHPL CPVFQLGYVV QESGQNFSTL AEKGGVVGIT IDWHCDLDWH VR HCRPIYE FHGLYEEKNL SPGFNFRFAR HFVENGTNYR HLFKVFGIRF DILVDGKAGK FDIIPTMTTI GSGIGIFGVA TVL CDLLLL

UniProtKB: P2X purinoceptor 1

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分子 #2: CHOLESTEROL

分子名称: CHOLESTEROL / タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 3 / 式: CLR
分子量理論値: 386.654 Da
Chemical component information

ChemComp-CLR:
CHOLESTEROL / コレステロ-ル

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分子 #3: 4,4',4'',4'''-{carbonylbis[azanediylbenzene-5,1,3-triylbis(carbon...

分子名称: 4,4',4'',4'''-{carbonylbis[azanediylbenzene-5,1,3-triylbis(carbonylazanediyl)]}tetra(benzene-1,3-disulfonic acid)
タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 3 / 式: A1ALI
分子量理論値: 1.329236 KDa

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度14 mg/mL
緩衝液pH: 8
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 %

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 70.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.5 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.8 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.1 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 391273
初期 角度割当タイプ: NOT APPLICABLE
最終 角度割当タイプ: NOT APPLICABLE

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原子モデル構築 1

精密化プロトコル: AB INITIO MODEL
得られたモデル

PDB-9lxc:
Cryo-EM structure of the P2X1 receptor bound to NF449

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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