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Structure paper

タイトルStructural basis of the multiple ligand binding mechanisms of the P2X1 receptor.
ジャーナル・号・ページActa Pharmacol Sin, Year 2025
掲載日2025年4月2日
著者Yu-Ting Qiang / Peng-Peng Wu / Xin Liu / Li Peng / Li-Ke Zhao / Ya-Ting Chen / Zhao-Bing Gao / Qiang Zhao / Kun Chen /
PubMed 要旨As important modulators of human purinergic signaling, P2X1 receptors form homotrimers to transport calcium, regulating multiple physiological processes, and are long regarded as promising ...As important modulators of human purinergic signaling, P2X1 receptors form homotrimers to transport calcium, regulating multiple physiological processes, and are long regarded as promising therapeutic targets for male contraception and inflammation. However, the development of drugs that target the P2X1 receptor, such as the antagonist NF449, is greatly hindered by the unclear molecular mechanism of ligand binding modes and receptor activation. Here, we report the structures of the P2X1 receptor in complex with the endogenous agonist ATP or the competitive antagonist NF449. The P2X1 receptor displays distinct conformational features when bound to different types of compounds. Despite coupling to the agonist ATP, the receptor adopts a desensitized conformation that arrests the ions in the transmembrane (TM) domain, aligning with the nature of the high desensitization rates of the P2X1 receptor within the P2X family. Interestingly, the antagonist NF449 not only occupies the orthosteric pocket of ATP but also interacts with the dorsal fin, left flipper, and head domains, suggesting a unique binding mode to perform both orthosteric and allosteric mechanisms of NF449 inhibition. Intriguingly, a novel lipid binding site adjacent to the TM helices and lower body of P2X1, which is critical for receptor activation, is identified. Further functional assay results and structural alignments reveal the high conservation of this lipid binding site in P2X receptors, indicating important modulatory roles upon lipid binding. Taken together, these findings greatly increase our understanding of the ligand binding modes and multiple modulatory mechanisms of the P2X1 receptor and shed light on the further development of P2X1-selective antagonists.Keywords: Structural biology; Ligand binding mode; Ion channel; Purinergic P2X1 receptor.
リンクActa Pharmacol Sin / PubMed:40175702
手法EM (単粒子)
解像度3.1 - 3.6 Å
構造データ

63466

9lx5

EMDB-63466, PDB-9lx5:
Cryo-EM structure of the P2X1 receptor bound to ATP
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.6 Å

63473

9lxc

EMDB-63473, PDB-9lxc:
Cryo-EM structure of the P2X1 receptor bound to NF449
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.1 Å

化合物

ChemComp-ATP:
ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE / ATP / ATP, エネルギー貯蔵分子*YM

ChemComp-CLR:
CHOLESTEROL / コレステロ-ル

PDB-1ali:
ALKALINE PHOSPHATASE MUTANT (H412N)

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / Ion channel

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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