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- EMDB-44274: Fab1-4 in complex with the capsid of Adeno-associated virus type 9 -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-44274
タイトルFab1-4 in complex with the capsid of Adeno-associated virus type 9
マップデータ
試料
  • ウイルス: Adeno-associated virus (アデノ随伴ウイルス)
    • タンパク質・ペプチド: Capsid protein VP1
    • タンパク質・ペプチド: Fab1-4 heavy chain
    • タンパク質・ペプチド: Fab1-4 light chain
キーワードAdeno-associated virus / AAV / capsid / Fab-complex / antibody / NAb / VIRUS / VIRAL PROTEIN-IMMUNE SYSTEM complex
機能・相同性Phospholipase A2-like domain / Phospholipase A2-like domain / Parvovirus coat protein VP2 / Parvovirus coat protein VP1/VP2 / Parvovirus coat protein VP2 / Capsid/spike protein, ssDNA virus / T=1 icosahedral viral capsid / structural molecule activity / Capsid protein VP1
機能・相同性情報
生物種Adeno-associated virus (アデノ随伴ウイルス) / Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.77 Å
データ登録者Mietzsch M / McKenna R
資金援助 米国, 1件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)GM082946 米国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2025
タイトル: Structural characterization of antibody-responses following Zolgensma treatment for AAV capsid engineering to expand patient cohorts.
著者: Mario Mietzsch / Jane Hsi / Austin R Nelson / Neeta Khandekar / Ann-Maree Huang / Nicholas Jc Smith / Jon Zachary / Lindsay Potts / Michelle A Farrar / Paul Chipman / Mohammad Ghanem / Ian E ...著者: Mario Mietzsch / Jane Hsi / Austin R Nelson / Neeta Khandekar / Ann-Maree Huang / Nicholas Jc Smith / Jon Zachary / Lindsay Potts / Michelle A Farrar / Paul Chipman / Mohammad Ghanem / Ian E Alexander / Grant J Logan / Juha T Huiskonen / Robert McKenna /
要旨: Monoclonal antibodies are useful tools to dissect the neutralizing antibody response against the adeno-associated virus (AAV) capsids that are used as gene therapy delivery vectors. The presence of ...Monoclonal antibodies are useful tools to dissect the neutralizing antibody response against the adeno-associated virus (AAV) capsids that are used as gene therapy delivery vectors. The presence of pre-existing neutralizing antibodies in large portions of the human population poses a significant challenge for AAV-mediated gene therapy, primarily targeting the capsid leading to vector inactivation and loss of treatment efficacy. This study structurally characterizes the interactions of 21 human-derived neutralizing antibodies from three patients treated with the AAV9 vector, Zolgensma®, utilizing high-resolution cryo-electron microscopy. The antibodies bound to the 2-fold depression or the 3-fold protrusions do not conform to the icosahedral symmetry of the capsid, thus requiring localized reconstructions. These complex structures provide unprecedented details of the mAbs binding interfaces, with many antibodies inducing structural perturbations of the capsid upon binding. Key surface capsid amino acid residues were identified facilitating the design of capsid variants with antibody escape phenotypes. These AAV9 capsid variants have the potential to expand the patient cohort to include those that were previously excluded due to their pre-existing neutralizing antibodies against the wtAAV9 capsid, and the possibly of further treatment to those requiring redosing.
履歴
登録2024年3月25日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年4月16日-
マップ公開2025年4月16日-
更新2025年6月11日-
現状2025年6月11日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_44274.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_44274.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 30.5 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)X (Row.)Y (Col.)
0.83 Å/pix.
x 200 pix.
= 166.2 Å		0.83 Å/pix.
x 200 pix.
= 166.2 Å		0.83 Å/pix.
x 200 pix.
= 166.2 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.831 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 3.0
最小 - 最大-6.578663 - 12.238006
平均 (標準偏差)0.000000005408563 (±1.0)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderYXZ
Origin-100-100-100
サイズ200200200
Spacing200200200
セルA=B=C: 166.2 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_44274_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_44274_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Adeno-associated virus

全体名称: Adeno-associated virus (アデノ随伴ウイルス)
要素
  • ウイルス: Adeno-associated virus (アデノ随伴ウイルス)
    • タンパク質・ペプチド: Capsid protein VP1
    • タンパク質・ペプチド: Fab1-4 heavy chain
    • タンパク質・ペプチド: Fab1-4 light chain

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超分子 #1: Adeno-associated virus

超分子名称: Adeno-associated virus / タイプ: virus / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: all / NCBI-ID: 272636 / 生物種: Adeno-associated virus / ウイルスタイプ: VIRION / ウイルス・単離状態: SEROTYPE / ウイルス・エンベロープ: No / ウイルス・中空状態: No
ウイルス殻Shell ID: 1 / T番号(三角分割数): 1

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分子 #1: Capsid protein VP1

分子名称: Capsid protein VP1 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 6 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Adeno-associated virus (アデノ随伴ウイルス)
株: AAV9
分子量理論値: 59.873875 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MASGGGAPVA DNNEGADGVG SSSGNWHCDS QWLGDRVITT STRTWALPTY NNHLYKQISN STSGGSSNDN AYFGYSTPWG YFDFNRFHC HFSPRDWQRL INNNWGFRPK RLNFKLFNIQ VKEVTDNNGV KTIANNLTST VQVFTDSDYQ LPYVLGSAHE G CLPPFPAD ...文字列:
MASGGGAPVA DNNEGADGVG SSSGNWHCDS QWLGDRVITT STRTWALPTY NNHLYKQISN STSGGSSNDN AYFGYSTPWG YFDFNRFHC HFSPRDWQRL INNNWGFRPK RLNFKLFNIQ VKEVTDNNGV KTIANNLTST VQVFTDSDYQ LPYVLGSAHE G CLPPFPAD VFMIPQYGYL TLNDGSQAVG RSSFYCLEYF PSQMLRTGNN FQFSYEFENV PFHSSYAHSQ SLDRLMNPLI DQ YLYYLSK TINGSGQNQQ TLKFSVAGPS NMAVQGRNYI PGPSYRQQRV STTVTQNNNS EFAWPGASSW ALNGRNSLMN PGP AMASHK EGEDRFFPLS GSLIFGKQGT GRDNVDADKV MITNEEEIKT TNPVATESYG QVATNHQSAQ AQAQTGWVQN QGIL PGMVW QDRDVYLQGP IWAKIPHTDG NFHPSPLMGG FGMKHPPPQI LIKNTPVPAD PPTAFNKDKL NSFITQYSTG QVSVE IEWE LQKENSKRWN PEIQYTSNYY KSNNVEFAVN TEGVYSEPRP IGTRYLTRNL

UniProtKB: Capsid protein VP1

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分子 #2: Fab1-4 heavy chain

分子名称: Fab1-4 heavy chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 14.360947 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列:
QVQVVESGAE VKKPGASVKV SCKASGYAFT TYYMHWVRQA PGQGLEWMGL INPSGDSITY AQRFQGRVTM TKDTSTSTVY MELSSLRSE DTAIYYCARD PNVAFYYGSG NYYKDNAMDV WGQGTTVTVS S

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分子 #3: Fab1-4 light chain

分子名称: Fab1-4 light chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 11.432453 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列:
QSVLTQPPSA SGTPGQRVTI SCSGSSSNIG SNPVNWYQQL PGTAPKLLIY SNNQRPSGVP DRFSGSKSGT SASLAISGLQ SEDEADYYC AAWDDSLNGV LFGGGTKLTV LG

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.4
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)
平均電子線量: 50.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.1 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.8 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.77 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 1141027
初期 角度割当タイプ: COMMON LINE
最終 角度割当タイプ: PROJECTION MATCHING

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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