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- EMDB-41982: Cryo-EM structure of LRRK2 bound to type I inhibitor GNE-7915 -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-41982
タイトルCryo-EM structure of LRRK2 bound to type I inhibitor GNE-7915
マップデータ
試料
  • 複合体: LRRK2-GNE-7915
    • タンパク質・ペプチド: non-specific serine/threonine protein kinaseSerine/threonine-specific protein kinase
  • リガンド: GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE
  • リガンド: [4-[[4-(ethylamino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-fluoranyl-5-methoxy-phenyl]-morpholin-4-yl-methanone
キーワードCryo-EM (低温電子顕微鏡法) / Parkinson's disease (パーキンソン病) / Kinase (キナーゼ) / LRRK2 (LRRK2) / type I inhibitor / HYDROLASE (加水分解酵素) / HYDROLASE-HYDROLASE INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


細胞小器官 / GTP-dependent protein kinase activity / regulation of signal transduction / protein autophosphorylation / 細胞分化 / non-specific serine/threonine protein kinase / protein phosphorylation / GTP binding / ATP binding / 細胞質基質
類似検索 - 分子機能
C-terminal of Roc (COR) domain / C-terminal of Roc, COR, domain / Ras of Complex, Roc, domain of DAPkinase / Roc domain profile. / Roc domain / Leucine-rich repeats, bacterial type / small GTPase Rab1 family profile. / ロイシンリッチリピート / Leucine-rich repeat, typical subtype / Leucine-rich repeats, typical (most populated) subfamily ...C-terminal of Roc (COR) domain / C-terminal of Roc, COR, domain / Ras of Complex, Roc, domain of DAPkinase / Roc domain profile. / Roc domain / Leucine-rich repeats, bacterial type / small GTPase Rab1 family profile. / ロイシンリッチリピート / Leucine-rich repeat, typical subtype / Leucine-rich repeats, typical (most populated) subfamily / Leucine-rich repeat profile. / ロイシンリッチリピート / Rab subfamily of small GTPases / Leucine-rich repeat domain superfamily / Ankyrin repeat-containing domain superfamily / Armadillo-like helical / Small GTP-binding protein domain / Armadillo-type fold / WD40-repeat-containing domain superfamily / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily / Protein kinase domain / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
non-specific serine/threonine protein kinase
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.8 Å
データ登録者Zhu H / Sun J
資金援助 米国, 1件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI)R00HL143037 米国
引用ジャーナル: Cell Discov / 年: 2024
タイトル: Pharmacology of LRRK2 with type I and II kinase inhibitors revealed by cryo-EM.
著者: Hanwen Zhu / Patricia Hixson / Wen Ma / Ji Sun /
要旨: LRRK2 is one of the most promising drug targets for Parkinson's disease. Though type I kinase inhibitors of LRRK2 are under clinical trials, alternative strategies like type II inhibitors are being ...LRRK2 is one of the most promising drug targets for Parkinson's disease. Though type I kinase inhibitors of LRRK2 are under clinical trials, alternative strategies like type II inhibitors are being actively pursued due to the potential undesired effects of type I inhibitors. Currently, a robust method for LRRK2-inhibitor structure determination to guide structure-based drug discovery is lacking, and inhibition mechanisms of available compounds are also unclear. Here we present near-atomic-resolution structures of LRRK2 with type I (LRRK2-IN-1 and GNE-7915) and type II (rebastinib, ponatinib, and GZD-824) inhibitors, uncovering the structural basis of LRRK2 inhibition and conformational plasticity of the kinase domain with molecular dynamics (MD) simulations. Type I and II inhibitors bind to LRRK2 in active-like and inactive conformations, so LRRK2-inhibitor complexes further reveal general structural features associated with LRRK2 activation. Our study provides atomic details of LRRK2-inhibitor interactions and a framework for understanding LRRK2 activation and for rational drug design.
履歴
登録2023年9月15日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年1月31日-
マップ公開2024年1月31日-
更新2024年1月31日-
現状2024年1月31日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_41982.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_41982.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 64 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.4895 Å
密度
表面レベル登録者による: 1.0
最小 - 最大-2.769259 - 5.2466354
平均 (標準偏差)-0.00006104795 (±0.069453724)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ256256256
Spacing256256256
セルA=B=C: 381.312 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_41982_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_41982_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : LRRK2-GNE-7915

全体名称: LRRK2-GNE-7915
要素
  • 複合体: LRRK2-GNE-7915
    • タンパク質・ペプチド: non-specific serine/threonine protein kinaseSerine/threonine-specific protein kinase
  • リガンド: GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE
  • リガンド: [4-[[4-(ethylamino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-fluoranyl-5-methoxy-phenyl]-morpholin-4-yl-methanone

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超分子 #1: LRRK2-GNE-7915

超分子名称: LRRK2-GNE-7915 / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 137 kDa/nm

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分子 #1: non-specific serine/threonine protein kinase

分子名称: non-specific serine/threonine protein kinase / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 136.843469 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: KKAVPYNRMK LMIVGNTGSG KTTLLQQLMK TKKSDLGMQS ATVGIDVKDW PIQIRDKRKR DLVLNVWDFA GREEFYSTHP HFMTQRALY LAVYDLSKGQ AEVDAMKPWL FNIKARASSS PVILVGTHLD VSDEKQRKAC MSKITKELLN KRGFPAIRDY H FVNATEES ...文字列:
KKAVPYNRMK LMIVGNTGSG KTTLLQQLMK TKKSDLGMQS ATVGIDVKDW PIQIRDKRKR DLVLNVWDFA GREEFYSTHP HFMTQRALY LAVYDLSKGQ AEVDAMKPWL FNIKARASSS PVILVGTHLD VSDEKQRKAC MSKITKELLN KRGFPAIRDY H FVNATEES DALAKLRKTI INESLNFKIR DQLVVGQLIP DCYVELEKII LSERKNVPIE FPVIDRKRLL QLVRENQLQL DE NELPHAV HFLNESGVLL HFQDPALQLS DLYFVEPKWL CKIMAQILTV KVEGCPKHPK GIISRRDVEK FLSKKRKFPK NYM TQYFKL LEKFQIALPI GEEYLLVPSS LSDHRPVIEL PHCENSEIII RLYEMPYFPM GFWSRLINRL LEISPYMLSG RERA LRPNR RYWRQGIYLN WSPEAYCLVG SEVLDNHPES FLKITVPSCR KGCILLGQVV DHIDSLMEEW FPGLLEIDIC GEGET LLKK WALYSFNDGE EHQKILLDDL MKKAEEGDLL VNPDQPRLTI PISQIAPDLI LADLPRNIML NNDELEFEQA PEFLLG DGS FGSVYRAAYE GEEVAVKIFN KHTSLRLLRQ ELVVLCHLHH PSLISLLAAG IRPRMLVMEL ASKGSLDRLL QQDKASL TR TLQHRIALHV ADGLRYLHSA MIIYRDLKPH NVLLFTLYPN AAIIAKIADY GIAQYCCRMG IKTSEGTPGF RAPEVARG N VIYNQQADVY SFGLLLYDIL TTGGRIVEGL KFPNEFDELE IQGKLPDPVK EYGCAPWPMV EKLIKQCLKE NPQERPTSA QVFDILNSAE LVCLTRRILL PKNVIVECMV ATHHNSRNAS IWLGCGHTDR GQLSFLDLNT EGYTSEEVAD SRILCLALVH LPVEKESWI VSGTQSGTLL VINTEDGKKR HTLEKMTDSV TCLYCNSFSK QSKQKNFLLV GTADGKLAIF EDKTVKLKGA A PLKILNIG NVSTPLMCLS ESTNSTERNV MWGGCGTKIF SFSNDFTIQK LIETRTSQLF SYAAFSDSNI ITVVVDTALY IA KQNSPVV EVWDKKTEKL CGLIDCVHFL REVTVKENKE SKHKTSYSGR VKTLCLQKNT ALWIGTGGGH ILLLDLSTRR LIR VIYNFC NSVRVMMTAQ LGSLKNVMLV LGYNRKNTEG TQKQKEIQSC LTVWDINLPH EVQNLEKHIE VRKELAEKMR RTSV E

UniProtKB: non-specific serine/threonine protein kinase

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分子 #2: GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE

分子名称: GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE / タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 1 / 式: GDP
分子量理論値: 443.201 Da
Chemical component information

ChemComp-GDP:
GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE / GDP / GDP, エネルギー貯蔵分子*YM / グアノシン二リン酸

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分子 #3: [4-[[4-(ethylamino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-fl...

分子名称: [4-[[4-(ethylamino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-fluoranyl-5-methoxy-phenyl]-morpholin-4-yl-methanone
タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 1 / 式: A0T
分子量理論値: 443.395 Da
Chemical component information

ChemComp-A0T:
[4-[[4-(ethylamino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-fluoranyl-5-methoxy-phenyl]-morpholin-4-yl-methanone

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.5
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: OTHER / 撮影モード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.4 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.8 µm
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 62.08 e/Å2
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: NONE
初期 角度割当タイプ: OTHER
最終 角度割当タイプ: OTHER
最終 再構成想定した対称性 - 点群: C1 (非対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.8 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC / 使用した粒子像数: 95644

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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