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- EMDB-41886: Structure of the HER2/HER4/NRG1b Heterodimer Extracellular Domain -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-41886
タイトルStructure of the HER2/HER4/NRG1b Heterodimer Extracellular Domain
マップデータ
試料
  • 複合体: Ternary complex of HER2/HER4/NRG1b
    • タンパク質・ペプチド: Isoform JM-A CYT-1 of Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4
    • タンパク質・ペプチド: Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2
    • タンパク質・ペプチド: Isoform 6 of Pro-neuregulin-1, membrane-bound isoform
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
キーワードReceptor Tyrosine Kinase / MEMBRANE PROTEIN / TRANSFERASE
機能・相同性
機能・相同性情報


ERBB3 signaling pathway / positive regulation of peptidyl-tyrosine autophosphorylation / establishment of planar polarity involved in nephron morphogenesis / ERBB4 signaling pathway / ERBB4-ERBB4 signaling pathway / olfactory bulb interneuron differentiation / central nervous system morphogenesis / ventricular cardiac muscle cell differentiation / positive regulation of striated muscle cell differentiation / neuregulin receptor activity ...ERBB3 signaling pathway / positive regulation of peptidyl-tyrosine autophosphorylation / establishment of planar polarity involved in nephron morphogenesis / ERBB4 signaling pathway / ERBB4-ERBB4 signaling pathway / olfactory bulb interneuron differentiation / central nervous system morphogenesis / ventricular cardiac muscle cell differentiation / positive regulation of striated muscle cell differentiation / neuregulin receptor activity / negative regulation of secretion / cardiac muscle tissue regeneration / endocardial cell differentiation / negative regulation of neuron migration / negative regulation of immature T cell proliferation in thymus / ERBB3:ERBB2 complex / ERBB2-ERBB4 signaling pathway / GRB7 events in ERBB2 signaling / mitochondrial fragmentation involved in apoptotic process / immature T cell proliferation in thymus / RNA polymerase I core binding / neural crest cell development / semaphorin receptor complex / cell communication / cardiac muscle cell myoblast differentiation / GABA receptor binding / PI3K events in ERBB4 signaling / mammary gland epithelial cell differentiation / peripheral nervous system development / cardiac muscle cell differentiation / embryonic pattern specification / transmembrane receptor protein tyrosine kinase activator activity / chemorepellent activity / mammary gland development / ventricular trabecula myocardium morphogenesis / regulation of microtubule-based process / ErbB-3 class receptor binding / positive regulation of protein localization to cell surface / motor neuron axon guidance / Sema4D induced cell migration and growth-cone collapse / activation of transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity / neural crest cell migration / epidermal growth factor receptor binding / ERBB signaling pathway / negative regulation of cardiac muscle cell apoptotic process / positive regulation of tyrosine phosphorylation of STAT protein / neurotransmitter receptor localization to postsynaptic specialization membrane / PLCG1 events in ERBB2 signaling / ERBB2-EGFR signaling pathway / neuromuscular junction development / ERBB2 Activates PTK6 Signaling / enzyme-linked receptor protein signaling pathway / positive regulation of Rho protein signal transduction / regulation of postsynaptic neurotransmitter receptor internalization / ERBB2-ERBB3 signaling pathway / Drug-mediated inhibition of ERBB2 signaling / Resistance of ERBB2 KD mutants to trastuzumab / Resistance of ERBB2 KD mutants to sapitinib / Resistance of ERBB2 KD mutants to tesevatinib / Resistance of ERBB2 KD mutants to neratinib / Resistance of ERBB2 KD mutants to osimertinib / Resistance of ERBB2 KD mutants to afatinib / Resistance of ERBB2 KD mutants to AEE788 / Resistance of ERBB2 KD mutants to lapatinib / Drug resistance in ERBB2 TMD/JMD mutants / positive regulation of transcription by RNA polymerase I / oligodendrocyte differentiation / ERBB2 Regulates Cell Motility / semaphorin-plexin signaling pathway / protein tyrosine kinase activator activity / Signaling by ERBB4 / Long-term potentiation / nickel cation binding / PI3K events in ERBB2 signaling / positive regulation of protein targeting to membrane / mammary gland alveolus development / negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway in absence of ligand / cell surface receptor signaling pathway via JAK-STAT / SHC1 events in ERBB4 signaling / cell fate commitment / regulation of angiogenesis / Schwann cell development / regulation of ERK1 and ERK2 cascade / Nuclear signaling by ERBB4 / synapse assembly / activation of protein kinase B activity / coreceptor activity / positive regulation of cardiac muscle cell proliferation / Signaling by ERBB2 / transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity / lactation / TFAP2 (AP-2) family regulates transcription of growth factors and their receptors / myelination / positive regulation of MAP kinase activity / GRB2 events in ERBB2 signaling / positive regulation of cell adhesion / Downregulation of ERBB4 signaling / cellular response to epidermal growth factor stimulus / SHC1 events in ERBB2 signaling / Downregulation of ERBB2:ERBB3 signaling
類似検索 - 分子機能
Neuregulin, C-terminal / Neuregulin-1 / Neuregulin / Neuregulin intracellular region / : / Epidermal growth factor receptor transmembrane-juxtamembrane segment / Tyrosine protein kinase, EGF/ERB/XmrK receptor / Growth factor receptor domain 4 / Growth factor receptor domain IV / EGF-like domain ...Neuregulin, C-terminal / Neuregulin-1 / Neuregulin / Neuregulin intracellular region / : / Epidermal growth factor receptor transmembrane-juxtamembrane segment / Tyrosine protein kinase, EGF/ERB/XmrK receptor / Growth factor receptor domain 4 / Growth factor receptor domain IV / EGF-like domain / Receptor L-domain / Furin-like cysteine-rich domain / Receptor L-domain superfamily / Furin-like cysteine rich region / Receptor L domain / Furin-like repeat / Furin-like repeats / Immunoglobulin I-set / Immunoglobulin I-set domain / Epidermal growth factor-like domain. / EGF-like domain profile. / Growth factor receptor cysteine-rich domain superfamily / EGF-like domain signature 1. / EGF-like domain signature 2. / : / EGF-like domain / Immunoglobulin subtype 2 / Immunoglobulin C-2 Type / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / Tyrosine-protein kinase, active site / Immunoglobulin subtype / Immunoglobulin / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Ig-like domain profile. / Immunoglobulin-like domain / Immunoglobulin-like domain superfamily / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Immunoglobulin-like fold / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 / Pro-neuregulin-1, membrane-bound isoform / Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.31 Å
データ登録者Trenker R / Diwanji D / Bingham T / Verba KA / Jura N
資金援助 ドイツ, 米国, 3件
OrganizationGrant number国
German Research Foundation (DFG)TR 1668/1-1 ドイツ
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)GM139636 米国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI)CA274502 米国
引用ジャーナル: Elife / 年: 2024
タイトル: Structural dynamics of the active HER4 and HER2/HER4 complexes is finely tuned by different growth factors and glycosylation.
著者: Raphael Trenker / Devan Diwanji / Tanner Bingham / Kliment A Verba / Natalia Jura /
要旨: Human Epidermal growth factor Receptor 4 (HER4 or ERBB4) carries out essential functions in the development and maintenance of the cardiovascular and nervous systems. HER4 activation is regulated by ...Human Epidermal growth factor Receptor 4 (HER4 or ERBB4) carries out essential functions in the development and maintenance of the cardiovascular and nervous systems. HER4 activation is regulated by a diverse group of extracellular ligands including the neuregulin (NRG) family and betacellulin (BTC), which promote HER4 homodimerization or heterodimerization with other HER receptors. Important cardiovascular functions of HER4 are exerted via heterodimerization with its close homolog and orphan receptor, HER2. To date structural insights into ligand-mediated HER4 activation have been limited to crystallographic studies of HER4 ectodomain homodimers in complex with NRG1β. Here, we report cryo-EM structures of near full-length HER2/HER4 heterodimers and full-length HER4 homodimers bound to NRG1β and BTC. We show that the structures of the heterodimers bound to either ligand are nearly identical and that in both cases the HER2/HER4 heterodimer interface is less dynamic than those observed in structures of HER2/EGFR and HER2/HER3 heterodimers. In contrast, structures of full-length HER4 homodimers bound to NRG1β and BTC display more large-scale dynamics mirroring states previously reported for EGFR homodimers. Our structures also reveal the presence of multiple glycan modifications within HER4 ectodomains, modeled for the first time in HER receptors, that distinctively contribute to the stabilization of HER4 homodimer interfaces over those of HER2/HER4 heterodimers.
履歴
登録2023年9月10日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年3月13日-
マップ公開2024年3月13日-
更新2024年11月6日-
現状2024年11月6日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_41886.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_41886.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 216 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.84 Å/pix.
x 384 pix.
= 320.64 Å		0.84 Å/pix.
x 384 pix.
= 320.64 Å		0.84 Å/pix.
x 384 pix.
= 320.64 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.835 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.0464
最小 - 最大-0.9736661 - 1.7285682
平均 (標準偏差)-0.000041642543 (±0.027535614)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ384384384
Spacing384384384
セルA=B=C: 320.63998 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_41886_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_41886_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_41886_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Ternary complex of HER2/HER4/NRG1b

全体名称: Ternary complex of HER2/HER4/NRG1b
要素
  • 複合体: Ternary complex of HER2/HER4/NRG1b
    • タンパク質・ペプチド: Isoform JM-A CYT-1 of Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4
    • タンパク質・ペプチド: Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2
    • タンパク質・ペプチド: Isoform 6 of Pro-neuregulin-1, membrane-bound isoform
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

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超分子 #1: Ternary complex of HER2/HER4/NRG1b

超分子名称: Ternary complex of HER2/HER4/NRG1b / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#3
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Isoform JM-A CYT-1 of Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4

分子名称: Isoform JM-A CYT-1 of Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO / EC番号: receptor protein-tyrosine kinase
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 67.909648 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: QSVCAGTENK LSSLSDLEQQ YRALRKYYEN CEVVMGNLEI TSIEHNRDLS FLRSVREVTG YVLVALNQFR YLPLENLRII RGTKLYEDR YALAIFLNYR KDGNFGLQEL GLKNLTEILN GGVYVDQNKF LCYADTIHWQ DIVRNPWPSN LTLVSTNGSS G CGRCHKSC ...文字列:
QSVCAGTENK LSSLSDLEQQ YRALRKYYEN CEVVMGNLEI TSIEHNRDLS FLRSVREVTG YVLVALNQFR YLPLENLRII RGTKLYEDR YALAIFLNYR KDGNFGLQEL GLKNLTEILN GGVYVDQNKF LCYADTIHWQ DIVRNPWPSN LTLVSTNGSS G CGRCHKSC TGRCWGPTEN HCQTLTRTVC AEQCDGRCYG PYVSDCCHRE CAGGCSGPKD TDCFACMNFN DSGACVTQCP QT FVYNPTT FQLEHNFNAK YTYGAFCVKK CPHNFVVDSS SCVRACPSSK MEVEENGIKM CKPCTDICPK ACDGIGTGSL MSA QTVDSS NIDKFINCTK INGNLIFLVT GIHGDPYNAI EAIDPEKLNV FRTVREITGF LNIQSWPPNM TDFSVFSNLV TIGG RVLYS GLSLLILKQQ GITSLQFQSL KEISAGNIYI TDNSNLCYYH TINWTTLFST INQRIVIRDN RKAENCTAEG MVCNH LCSS DGCWGPGPDQ CLSCRRFSRG RICIESCNLY DGEFREFENG SICVECDPQC EKMEDGLLTC HGPGPDNCTK CSHFKD GPN CVEKCPDGLQ GANSFIFKYA DPDRECHPCH PNCTQGCNGP TSHDCI

UniProtKB: Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4

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分子 #2: Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2

分子名称: Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO / EC番号: receptor protein-tyrosine kinase
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 66.888008 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: QVCTGTDMKL RLPASPETHL DMLRHLYQGC QVVQGNLELT YLPTNASLSF LQDIQEVQGY VLIAHNQVRQ VPLQRLRIVR GTQLFEDNY ALAVLDNGDP LNNTTPVTGA SPGGLRELQL RSLTEILKGG VLIQRNPQLC YQDTILWKDI FHKNNQLALT L IDTNRSRA ...文字列:
QVCTGTDMKL RLPASPETHL DMLRHLYQGC QVVQGNLELT YLPTNASLSF LQDIQEVQGY VLIAHNQVRQ VPLQRLRIVR GTQLFEDNY ALAVLDNGDP LNNTTPVTGA SPGGLRELQL RSLTEILKGG VLIQRNPQLC YQDTILWKDI FHKNNQLALT L IDTNRSRA CHPCSPMCKG SRCWGESSED CQSLTRTVCA GGCARCKGPL PTDCCHEQCA AGCTGPKHSD CLACLHFNHS GI CELHCPA LVTYNTDTFE SMPNPEGRYT FGASCVTACP YNYLSTDVGS CTLVCPLHNQ EVTAEDGTQR CEKCSKPCAR VCY GLGMEH LREVRAVTSA NIQEFAGCKK IFGSLAFLPE SFDGDPASNT APLQPEQLQV FETLEEITGY LYISAWPDSL PDLS VFQNL QVIRGRILHN GAYSLTLQGL GISWLGLRSL RELGSGLALI HHNTHLCFVH TVPWDQLFRN PHQALLHTAN RPEDE CVGE GLACHQLCAR GHCWGPGPTQ CVNCSQFLRG QECVEECRVL QGLPREYVNA RHCLPCHPEC QPQNGSVTCF GPEADQ CVA CAHYKDPPFC VARCPSGVKP DLSYMPIWKF PDEEGACQPC PIN

UniProtKB: Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2

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分子 #3: Isoform 6 of Pro-neuregulin-1, membrane-bound isoform

分子名称: Isoform 6 of Pro-neuregulin-1, membrane-bound isoform
タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 5.890792 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌)
配列文字列:
SHLVKCAEKE KTFCVNGGEC FMVKDLSNPS RYLCKCPNEF TGDRCQNYVM AS

UniProtKB: Pro-neuregulin-1, membrane-bound isoform

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分子 #9: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

分子名称: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 9 / コピー数: 3 / 式: NAG
分子量理論値: 221.208 Da
Chemical component information

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.4
構成要素:
濃度名称式
50.0 mMTris
150.0 mMsodium chlorideNaCl
0.5 mMDDM
グリッドモデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 支持フィルム - 材質: GRAPHENE OXIDE
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 293 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 撮影したグリッド数: 1 / 平均電子線量: 45.8 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.0 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.9 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: PDB ENTRY
PDBモデル - PDB ID:

7mn5


詳細: Model assembled using 7MN5 and 3U7U
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.31 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4) / 使用した粒子像数: 289192
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4)
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4)
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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