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- EMDB-41248: Structure of AT118-H Nanobody Antagonist in Complex with the Angi... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-41248
タイトルStructure of AT118-H Nanobody Antagonist in Complex with the Angiotensin II Type I Receptor
マップデータLocally Refined Sharpened Map of AT118-H, AT1R-BRIL and BAG2 Anti-BRIL Fab Variable Domains
試料
  • 複合体: AT118-H Nanobody Antagonist in Complex with the Angiotensin II Type I Receptor BRIL Fusion, Anti-BRIL Fab, and Anti-Fab Nanobody
    • タンパク質・ペプチド: AT118-H nanobody, Type-1 angiotensin II receptor, Soluble cytochrome b562 complex
    • タンパク質・ペプチド: BAG2 Anti-BRIL Fab Heavy Chain
    • タンパク質・ペプチド: BAG2 Anti-BRIL Fab Light Chain
  • リガンド: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE
キーワードG protein-coupled receptor / nanobody / SIGNALING PROTEIN-IMMUNE SYSTEM complex
機能・相同性
機能・相同性情報


angiotensin type I receptor activity / positive regulation of phospholipase A2 activity / angiotensin type II receptor activity / phospholipase C-activating angiotensin-activated signaling pathway / regulation of renal sodium excretion / maintenance of blood vessel diameter homeostasis by renin-angiotensin / bradykinin receptor binding / renin-angiotensin regulation of aldosterone production / positive regulation of blood vessel endothelial cell proliferation involved in sprouting angiogenesis / : ...angiotensin type I receptor activity / positive regulation of phospholipase A2 activity / angiotensin type II receptor activity / phospholipase C-activating angiotensin-activated signaling pathway / regulation of renal sodium excretion / maintenance of blood vessel diameter homeostasis by renin-angiotensin / bradykinin receptor binding / renin-angiotensin regulation of aldosterone production / positive regulation of blood vessel endothelial cell proliferation involved in sprouting angiogenesis / : / low-density lipoprotein particle remodeling / positive regulation of macrophage derived foam cell differentiation / positive regulation of protein metabolic process / regulation of systemic arterial blood pressure by renin-angiotensin / Rho protein signal transduction / regulation of vasoconstriction / Peptide ligand-binding receptors / blood vessel diameter maintenance / kidney development / angiotensin-activated signaling pathway / cell chemotaxis / regulation of cell growth / calcium-mediated signaling / electron transport chain / positive regulation of inflammatory response / positive regulation of reactive oxygen species metabolic process / Cargo recognition for clathrin-mediated endocytosis / regulation of cell population proliferation / Clathrin-mediated endocytosis / positive regulation of cytosolic calcium ion concentration / regulation of inflammatory response / phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / G alpha (q) signalling events / periplasmic space / electron transfer activity / G protein-coupled receptor signaling pathway / inflammatory response / iron ion binding / protein heterodimerization activity / symbiont entry into host cell / heme binding / membrane / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Angiotensin II receptor type 1 / Angiotensin II receptor family / : / Cytochrome b562 / Cytochrome b562 / Cytochrome c/b562 / Serpentine type 7TM GPCR chemoreceptor Srsx / G-protein coupled receptors family 1 signature. / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM ...Angiotensin II receptor type 1 / Angiotensin II receptor family / : / Cytochrome b562 / Cytochrome b562 / Cytochrome c/b562 / Serpentine type 7TM GPCR chemoreceptor Srsx / G-protein coupled receptors family 1 signature. / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM / G-protein coupled receptors family 1 profile. / 7 transmembrane receptor (rhodopsin family)
類似検索 - ドメイン・相同性
Soluble cytochrome b562 / Type-1 angiotensin II receptor
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト) / synthetic construct (人工物)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.0 Å
データ登録者Skiba MA / Kruse AC
資金援助 米国, 7件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/Office of the DirectorOD021345 米国
National Institutes of Health/Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health & Human Development (NIH/NICHD)HD101596 米国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI)CA260415 米国
The Vallee Foundation Inc. 米国
Richard and Susan Smith Family Foundation 米国
National Institutes of Health/National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NIH/NINDS)NS088566 米国
The Pew Charitable Trusts 米国
引用ジャーナル: Nat Chem Biol / 年: 2024
タイトル: Antibodies expand the scope of angiotensin receptor pharmacology.
著者: Meredith A Skiba / Sarah M Sterling / Shaun Rawson / Shuhao Zhang / Huixin Xu / Haoran Jiang / Genevieve R Nemeth / Morgan S A Gilman / Joseph D Hurley / Pengxiang Shen / Dean P Staus / Jihee ...著者: Meredith A Skiba / Sarah M Sterling / Shaun Rawson / Shuhao Zhang / Huixin Xu / Haoran Jiang / Genevieve R Nemeth / Morgan S A Gilman / Joseph D Hurley / Pengxiang Shen / Dean P Staus / Jihee Kim / Conor McMahon / Maria K Lehtinen / Howard A Rockman / Patrick Barth / Laura M Wingler / Andrew C Kruse /
要旨: G-protein-coupled receptors (GPCRs) are key regulators of human physiology and are the targets of many small-molecule research compounds and therapeutic drugs. While most of these ligands bind to ...G-protein-coupled receptors (GPCRs) are key regulators of human physiology and are the targets of many small-molecule research compounds and therapeutic drugs. While most of these ligands bind to their target GPCR with high affinity, selectivity is often limited at the receptor, tissue and cellular levels. Antibodies have the potential to address these limitations but their properties as GPCR ligands remain poorly characterized. Here, using protein engineering, pharmacological assays and structural studies, we develop maternally selective heavy-chain-only antibody ('nanobody') antagonists against the angiotensin II type I receptor and uncover the unusual molecular basis of their receptor antagonism. We further show that our nanobodies can simultaneously bind to angiotensin II type I receptor with specific small-molecule antagonists and demonstrate that ligand selectivity can be readily tuned. Our work illustrates that antibody fragments can exhibit rich and evolvable pharmacology, attesting to their potential as next-generation GPCR modulators.
履歴
登録2023年7月13日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年5月22日-
マップ公開2024年5月22日-
更新2024年12月4日-
現状2024年12月4日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_41248.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_41248.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 91.1 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Locally Refined Sharpened Map of AT118-H, AT1R-BRIL and BAG2 Anti-BRIL Fab Variable Domains
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.83 Å/pix.
x 288 pix.
= 239.04 Å		0.83 Å/pix.
x 288 pix.
= 239.04 Å		0.83 Å/pix.
x 288 pix.
= 239.04 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.83 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.398
最小 - 最大-1.6356825 - 2.244838
平均 (標準偏差)0.0010048223 (±0.040248457)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ288288288
Spacing288288288
セルA=B=C: 239.04 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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追加マップ: Half Map A of Global Map of AT118-H...

ファイルemd_41248_additional_1.map
注釈Half Map A of Global Map of AT118-H and AT1R-BRIL in complex with BAG2 Anti-BRIL Fab and Anti-Fab Nanobody
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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追加マップ: Half Map B of Global Map of AT118-H...

ファイルemd_41248_additional_2.map
注釈Half Map B of Global Map of AT118-H and AT1R-BRIL in complex with BAG2 Anti-BRIL Fab and Anti-Fab Nanobody
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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追加マップ: Global Sharpened Map of AT118-H and AT1R-BRIL in...

ファイルemd_41248_additional_3.map
注釈Global Sharpened Map of AT118-H and AT1R-BRIL in complex with BAG2 Anti-BRIL Fab and Anti-Fab Nanobody
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half Map B of Locally Refined Sharpened Map...

ファイルemd_41248_half_map_1.map
注釈Half Map B of Locally Refined Sharpened Map of AT118-H, AT1R-BRIL and BAG2 Anti-BRIL Fab Variable Domains
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half Map A of Locally Refined Sharpened Map...

ファイルemd_41248_half_map_2.map
注釈Half Map A of Locally Refined Sharpened Map of AT118-H, AT1R-BRIL and BAG2 Anti-BRIL Fab Variable Domains
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

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密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : AT118-H Nanobody Antagonist in Complex with the Angiotensin II Ty...

全体名称: AT118-H Nanobody Antagonist in Complex with the Angiotensin II Type I Receptor BRIL Fusion, Anti-BRIL Fab, and Anti-Fab Nanobody
要素
  • 複合体: AT118-H Nanobody Antagonist in Complex with the Angiotensin II Type I Receptor BRIL Fusion, Anti-BRIL Fab, and Anti-Fab Nanobody
    • タンパク質・ペプチド: AT118-H nanobody, Type-1 angiotensin II receptor, Soluble cytochrome b562 complex
    • タンパク質・ペプチド: BAG2 Anti-BRIL Fab Heavy Chain
    • タンパク質・ペプチド: BAG2 Anti-BRIL Fab Light Chain
  • リガンド: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE

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超分子 #1: AT118-H Nanobody Antagonist in Complex with the Angiotensin II Ty...

超分子名称: AT118-H Nanobody Antagonist in Complex with the Angiotensin II Type I Receptor BRIL Fusion, Anti-BRIL Fab, and Anti-Fab Nanobody
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#3
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: AT118-H nanobody, Type-1 angiotensin II receptor, Soluble cytochr...

分子名称: AT118-H nanobody, Type-1 angiotensin II receptor, Soluble cytochrome b562 complex
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 65.364684 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYIYR RYRMGWYRQA PGKGREFVAA ISGGSSTNYA DSVKGRFTIS RDNSKNTVYL QMNSLRAED TAVYYCAAYR IVSDPRVYWG QGTQVTVSSL EGGSGEDQVD PRLIDGKILN SSTEDGIKRI QDDCPKAGRH N YIFVMIPT ...文字列:
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYIYR RYRMGWYRQA PGKGREFVAA ISGGSSTNYA DSVKGRFTIS RDNSKNTVYL QMNSLRAED TAVYYCAAYR IVSDPRVYWG QGTQVTVSSL EGGSGEDQVD PRLIDGKILN SSTEDGIKRI QDDCPKAGRH N YIFVMIPT LYSIIFVVGI FGNSLVVIVI YFYMKLKTVA SVFLLNLALA DLCFLLTLPL WAVYTAMEYR WPFGNYLCKI AS ASVSFNL YASVFLLTCL SIDRYLAIVH PMKSRLRRTM LVAKVTCIII WLLAGLASLP AIIHRNVFFI ENTNITVCAF HYE SQNSTL PIGLGLTKNI LGFLFPFLII LTSYTLIWKA LKKAYDLEDN WETLNDNLKV IEKADNAAQV KDALTKMRAA ALDA QKATP PKLEDKSPDS PEMKDFRHGF DILVGQIDDA LKLANEGKVK EAQAAAEQLK TTRNAYIQKY LERARSTLDK LNDDI FKII MAIVLFFFFS WIPHQIFTFL DVLIQLGIIR DCRIADIVDT AMPITICIAY FNNCLNPLFY GFLGKKFKRY FLQLLK YGG SSLEVLFQGP TETSQVAPA

UniProtKB: Type-1 angiotensin II receptor, Soluble cytochrome b562, Type-1 angiotensin II receptor

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分子 #2: BAG2 Anti-BRIL Fab Heavy Chain

分子名称: BAG2 Anti-BRIL Fab Heavy Chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: synthetic construct (人工物)
分子量理論値: 24.539314 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: EISEVQLVES GGGLVQPGGS LRLSCAASGF NVVDFSLHWV RQAPGKGLEW VAYISSSSGS TSYADSVKGR FTISADTSKN TAYLQMNSL RAEDTAVYYC ARWGYWPGEP WWKAFDYWGQ GTLVTVSSAS TKGPSVFPLA PSSKSTSGGT AALGCLVKDY F PEPVTVSW ...文字列:
EISEVQLVES GGGLVQPGGS LRLSCAASGF NVVDFSLHWV RQAPGKGLEW VAYISSSSGS TSYADSVKGR FTISADTSKN TAYLQMNSL RAEDTAVYYC ARWGYWPGEP WWKAFDYWGQ GTLVTVSSAS TKGPSVFPLA PSSKSTSGGT AALGCLVKDY F PEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY ICNVNHKPSN TKVDKKVEPK SCD

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分子 #3: BAG2 Anti-BRIL Fab Light Chain

分子名称: BAG2 Anti-BRIL Fab Light Chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: synthetic construct (人工物)
分子量理論値: 23.541164 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQSVS SAVAWYQQKP GKAPKLLIYS ASSLYSGVPS RFSGSRSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQ QYLYYSLVTF GQGTKVEIKR TVAAPSVFIF PPSDEQLKSG TASVVCLLNN FYPREAKVQW KVDNALQSGN S QESVTEQD ...文字列:
DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQSVS SAVAWYQQKP GKAPKLLIYS ASSLYSGVPS RFSGSRSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQ QYLYYSLVTF GQGTKVEIKR TVAAPSVFIF PPSDEQLKSG TASVVCLLNN FYPREAKVQW KVDNALQSGN S QESVTEQD SKDSTYSLSS TLTLSKADYE KHKVYACEVT HQGLSSPVTK SFNRGEC

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分子 #4: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE

分子名称: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 2 / 式: Y01
分子量理論値: 486.726 Da
Chemical component information

ChemComp-Y01:
CHOLESTEROL HEMISUCCINATE / コレステリルヘミスクシナ-ト

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度9.2 mg/mL
緩衝液pH: 7.4
詳細: 20 mM HEPES, pH 7.4, 100 mM NaCl, 0.05% GDN, 0.005% CHS
グリッドモデル: UltrAuFoil R1.2/1.3 / 材質: GOLD / メッシュ: 300 / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 293 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
ソフトウェア名称: SerialEM (ver. 4.0.5)
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
平均電子線量: 64.2 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.8 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.8 µm
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

粒子像選択選択した数: 6309448
初期モデルモデルのタイプ: OTHER / 詳細: Ab Initio Model
最終 再構成想定した対称性 - 点群: C1 (非対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.0 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 3) / 使用した粒子像数: 478571
初期 角度割当タイプ: RANDOM ASSIGNMENT / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 3)
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 3)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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