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- EMDB-40341: CryoEM structure of P-Glycoprotein in inward facing state 2 with ... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-40341
タイトルCryoEM structure of P-Glycoprotein in inward facing state 2 with vinblastine
マップデータCryoEM structure of P-Glycoprotein in inward facing state 2 with vinblastine
試料
  • 複合体: CryoEM structure of P-Glycoprotein in inward facing state 2 with vinblastine
    • タンパク質・ペプチド: P-glycoprotein
キーワードmultidrug resistance / ABC transporter / membrane protein / transporter / TRANSPORT PROTEIN
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 4.5 Å
データ登録者Culbertson A / Liao M
資金援助 米国, 1件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS) 米国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2025
タイトル: Cryo-EM of human P-glycoprotein reveals an intermediate occluded conformation during active drug transport.
著者: Alan T Culbertson / Maofu Liao /
要旨: P-glycoprotein (Pgp) is an important human multidrug transporter that contributes to pharmacokinetics and multidrug resistance. Despite decades of study, the conformation transition cycle of Pgp ...P-glycoprotein (Pgp) is an important human multidrug transporter that contributes to pharmacokinetics and multidrug resistance. Despite decades of study, the conformation transition cycle of Pgp undergoing active drug transport is not defined, thus the precise relevance of all available Pgp structures to uninterrupted multidrug transport remains unclear. Here, we use cryo-EM of membrane-embedded human Pgp under continuous turnover conditions to analyze the conformational ensembles of Pgp transporting distinct substrates. These results delineate multiple conformations including inward-facing and closed conformations, highlighting the occluded conformation as a critical intermediate state between transporter closure and substrate release. A combination of structural, functional, and computational studies reveals the transmembrane helices 4 and 10 undergoing drastic rearrangement to coordinate substrate binding, occlusion, and release, and identifies a peripheral site involved in substrate capture and Pgp inhibition. Together, our results provide a set of snapshots of Pgp undergoing continuous drug transport, unveiling the intricate interplay between transporter dynamics and drug movement, and shed light on the mechanism of polyspecificity.
履歴
登録2023年4月4日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年4月23日-
マップ公開2025年4月23日-
更新2025年4月23日-
現状2025年4月23日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_40341.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_40341.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 27 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈CryoEM structure of P-Glycoprotein in inward facing state 2 with vinblastine
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
1.06 Å/pix.
x 192 pix.
= 203.52 Å		1.06 Å/pix.
x 192 pix.
= 203.52 Å		1.06 Å/pix.
x 192 pix.
= 203.52 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.06 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.06
最小 - 最大-0.10069013 - 0.17007208
平均 (標準偏差)0.00025160107 (±0.010490833)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin-96-96-96
サイズ192192192
Spacing192192192
セルA=B=C: 203.51999 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: CryoEM structure of P-Glycoprotein in inward facing state...

ファイルemd_40341_half_map_1.map
注釈CryoEM structure of P-Glycoprotein in inward facing state 2 with vinblastine
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: CryoEM structure of P-Glycoprotein in inward facing state...

ファイルemd_40341_half_map_2.map
注釈CryoEM structure of P-Glycoprotein in inward facing state 2 with vinblastine
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : CryoEM structure of P-Glycoprotein in inward facing state 2 with ...

全体名称: CryoEM structure of P-Glycoprotein in inward facing state 2 with vinblastine
要素
  • 複合体: CryoEM structure of P-Glycoprotein in inward facing state 2 with vinblastine
    • タンパク質・ペプチド: P-glycoprotein

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超分子 #1: CryoEM structure of P-Glycoprotein in inward facing state 2 with ...

超分子名称: CryoEM structure of P-Glycoprotein in inward facing state 2 with vinblastine
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: all
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: P-glycoprotein

分子名称: P-glycoprotein / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MDLEGDRNGG AKKKNFFKLN NKSEKDKKEK KPTVSVFSMF RYSNWLDKLY MVVGTLAAII HGAGLPLMML VFGEMTDIFA NAGNLEDLMS NITNRSDIND TGFFMNLEED MTRYAYYYSG IGAGVLVAAY IQVSFWCLAA GRQIHKIRKQ FFHAIMRQEI GWFDVHDVGE ...文字列:
MDLEGDRNGG AKKKNFFKLN NKSEKDKKEK KPTVSVFSMF RYSNWLDKLY MVVGTLAAII HGAGLPLMML VFGEMTDIFA NAGNLEDLMS NITNRSDIND TGFFMNLEED MTRYAYYYSG IGAGVLVAAY IQVSFWCLAA GRQIHKIRKQ FFHAIMRQEI GWFDVHDVGE LNTRLTDDVS KINEGIGDKI GMFFQSMATF FTGFIVGFTR GWKLTLVILA ISPVLGLSAA VWAKILSSFT DKELLAYAKA GAVAEEVLAA IRTVIAFGGQ KKELERYNKN LEEAKRIGIK KAITANISIG AAFLLIYASY ALAFWYGTTL VLSGEYSIGQ VLTVFFSVLI GAFSVGQASP SIEAFANARG AAYEIFKIID NKPSIDSYSK SGHKPDNIKG NLEFRNVHFS YPSRKEVKIL KGLNLKVQSG QTVALVGNSG CGKSTTVQLM QRLYDPTEGM VSVDGQDIRT INVRFLREII GVVSQEPVLF ATTIAENIRY GRENVTMDEI EKAVKEANAY DFIMKLPHKF DTLVGERGAQ LSGGQKQRIA IARALVRNPK ILLLDEATSA LDTESEAVVQ VALDKARKGR TTIVIAHRLS TVRNADVIAG FDDGVIVEKG NHDELMKEKG IYFKLVTMQT AGNEVELENA ADESKSEIDA LEMSSNDSRS SLIRKRSTRR SVRGSQAQDR KLSTKEALDE SIPPVSFWRI MKLNLTEWPY FVVGVFCAII NGGLQPAFAI IFSKIIGVFT RIDDPETKRQ NSNLFSLLFL ALGIISFITF FLQGFTFGKA GEILTKRLRY MVFRSMLRQD VSWFDDPKNT TGALTTRLAN DAAQVKGAIG SRLAVITQNI ANLGTGIIIS FIYGWQLTLL LLAIVPIIAI AGVVEMKMLS GQALKDKKEL EGSGKIATEA IENFRTVVSL TQEQKFEHMY AQSLQVPYRN SLRKAHIFGI TFSFTQAMMY FSYAGCFRFG AYLVAHKLMS FEDVLLVFSA VVFGAMAVGQ VSSFAPDYAK AKISAAHIIM IIEKTPLIDS YSTEGLMPNT LEGNVTFGEV VFNYPTRPDI PVLQGLSLEV KKGQTLALVG SSGCGKSTVV QLLERFYDPL AGKVLLDGKE IKRLNVQWLR AHLGIVSQEP ILFDCSIAEN IAYGDNSRVV SQEEIVRAAK EANIHAFIES LPNKYSTKVG DKGTQLSGGQ KQRIAIARAL VRQPHILLLD EATSALDTES EKVVQEALDK AREGRTCIVI AHRLSTIQNA DLIVVFQNGR VKEHGTHQQL LAQKGIYFSM VSVQAGTKRQ

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.4
構成要素:
濃度名称式
50.0 mMTris-HCl
150.0 mMSodium ChlorideNaCl
0.1 mMTCEP
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
撮影したグリッド数: 2 / 実像数: 6338 / 平均露光時間: 3.5 sec. / 平均電子線量: 53.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.5 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.0 µm / 倍率（公称値）: 81000
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: INSILICO MODEL
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 4.5 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 19023
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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