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万見
- EMDB-37831: Cryo-EM Structure of Human TLR4/MD-2/DLAM3 Complex -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-37831
タイトルCryo-EM Structure of Human TLR4/MD-2/DLAM3 Complex
マップデータ
試料
  • 複合体: human TLR4/MD2/DLAM3 complex
    • タンパク質・ペプチド: Toll-like receptor 4
    • タンパク質・ペプチド: Lymphocyte antigen 96
  • リガンド: 2-amino-2-deoxy-4-O-phosphono-alpha-D-glucopyranose
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: (3R)-3-(dodecanoyloxy)tetradecanoic acid
  • リガンド: (3R)-3-(tetradecanoyloxy)tetradecanoic acid
  • リガンド: 2-(hydroxymethyl)-5-methoxy-3,6-bis(oxidanyl)pyran-4-one
キーワードInnate immune system / Toll-like receptors / TLR4 agonist / Vaccine adjuvants / Disaccharide-based lipid A mimetices / IMMUNE SYSTEM
機能・相同性
機能・相同性情報


detection of fungus / nitric oxide production involved in inflammatory response / MHC class II biosynthetic process / positive regulation of cellular response to macrophage colony-stimulating factor stimulus / lipopolysaccharide immune receptor activity / positive regulation of nucleotide-binding oligomerization domain containing 1 signaling pathway / positive regulation of matrix metallopeptidase secretion / Toll-like receptor 4 binding / lipopolysaccharide receptor complex / detection of lipopolysaccharide ...detection of fungus / nitric oxide production involved in inflammatory response / MHC class II biosynthetic process / positive regulation of cellular response to macrophage colony-stimulating factor stimulus / lipopolysaccharide immune receptor activity / positive regulation of nucleotide-binding oligomerization domain containing 1 signaling pathway / positive regulation of matrix metallopeptidase secretion / Toll-like receptor 4 binding / lipopolysaccharide receptor complex / detection of lipopolysaccharide / regulation of dendritic cell cytokine production / MyD88-independent TLR4 cascade / negative regulation of interleukin-23 production / TRIF-mediated programmed cell death / cellular response to oxidised low-density lipoprotein particle stimulus / wound healing involved in inflammatory response / B cell proliferation involved in immune response / nucleotide-binding oligomerization domain containing 1 signaling pathway / positive regulation of nucleotide-binding oligomerization domain containing 2 signaling pathway / positive regulation of stress-activated MAPK cascade / Toll Like Receptor 4 (TLR4) Cascade / intestinal epithelial structure maintenance / Caspase activation via Death Receptors in the presence of ligand / positive regulation of interleukin-1 production / Regulation of TLR by endogenous ligand / macrophage activation / astrocyte development / TRIF-dependent toll-like receptor signaling pathway / microglia differentiation / NAD+ nucleosidase activity, cyclic ADP-ribose generating / nucleotide-binding oligomerization domain containing 2 signaling pathway / positive regulation of MHC class II biosynthetic process / positive regulation of macrophage activation / positive regulation of platelet activation / positive regulation of lipopolysaccharide-mediated signaling pathway / negative regulation of interleukin-17 production / positive regulation of cytokine production involved in inflammatory response / MyD88 deficiency (TLR2/4) / positive regulation of chemokine (C-X-C motif) ligand 2 production / positive regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway / negative regulation of cold-induced thermogenesis / IRAK4 deficiency (TLR2/4) / positive regulation of macrophage cytokine production / positive regulation of smooth muscle cell migration / MyD88-dependent toll-like receptor signaling pathway / MyD88:MAL(TIRAP) cascade initiated on plasma membrane / T-helper 1 type immune response / toll-like receptor 4 signaling pathway / toll-like receptor signaling pathway / RSV-host interactions / positive regulation of NLRP3 inflammasome complex assembly / positive regulation of reactive oxygen species biosynthetic process / negative regulation of osteoclast differentiation / cellular response to lipoteichoic acid / negative regulation of interleukin-6 production / negative regulation of type II interferon production / Respiratory syncytial virus (RSV) attachment and entry / positive regulation of interferon-alpha production / positive regulation of interleukin-10 production / negative regulation of tumor necrosis factor production / phagocytosis / Regulation of TBK1, IKKε (IKBKE)-mediated activation of IRF3, IRF7 / IRAK2 mediated activation of TAK1 complex upon TLR7/8 or 9 stimulation / phagocytic cup / TRAF6-mediated induction of TAK1 complex within TLR4 complex / stress-activated MAPK cascade / positive regulation of chemokine production / cellular response to platelet-derived growth factor stimulus / Activation of IRF3, IRF7 mediated by TBK1, IKKε (IKBKE) / JNK cascade / ruffle / positive regulation of B cell proliferation / ERK1 and ERK2 cascade / nitric oxide biosynthetic process / IKK complex recruitment mediated by RIP1 / positive regulation of interleukin-12 production / positive regulation of smooth muscle cell proliferation / positive regulation of interferon-beta production / lipopolysaccharide-mediated signaling pathway / positive regulation of interleukin-1 beta production / positive regulation of interleukin-8 production / positive regulation of JNK cascade / lipopolysaccharide binding / Heme signaling / cellular response to mechanical stimulus / positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity / negative regulation of ERK1 and ERK2 cascade / cellular response to type II interferon / positive regulation of interleukin-6 production / positive regulation of type II interferon production / positive regulation of inflammatory response / cellular response to amyloid-beta / positive regulation of nitric oxide biosynthetic process / positive regulation of tumor necrosis factor production / transmembrane signaling receptor activity / ER-Phagosome pathway / signaling receptor activity / amyloid-beta binding / cellular response to lipopolysaccharide / response to lipopolysaccharide
類似検索 - 分子機能
Lymphocyte antigen 96 / ML domain / MD-2-related lipid-recognition domain / Domain involved in innate immunity and lipid metabolism. / Toll-like receptor / Leucine rich repeat 4 / Leucine Rich repeats (2 copies) / TIR domain / Leucine Rich repeat / Cysteine-rich flanking region, C-terminal ...Lymphocyte antigen 96 / ML domain / MD-2-related lipid-recognition domain / Domain involved in innate immunity and lipid metabolism. / Toll-like receptor / Leucine rich repeat 4 / Leucine Rich repeats (2 copies) / TIR domain / Leucine Rich repeat / Cysteine-rich flanking region, C-terminal / Leucine rich repeat C-terminal domain / Toll - interleukin 1 - resistance / TIR domain profile. / Leucine-rich repeat, SDS22-like subfamily / Toll/interleukin-1 receptor homology (TIR) domain / Toll/interleukin-1 receptor homology (TIR) domain superfamily / Leucine rich repeat / Leucine-rich repeat, typical subtype / Leucine-rich repeats, typical (most populated) subfamily / Leucine-rich repeat profile. / Leucine-rich repeat / Leucine-rich repeat domain superfamily / Immunoglobulin E-set
類似検索 - ドメイン・相同性
Lymphocyte antigen 96 / Toll-like receptor 4
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.9 Å
データ登録者Fu Y / Kim H / Kim HM
資金援助 韓国, 1件
OrganizationGrant number国
Other governmentInstitute for Basic Science, IBS 韓国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2025
タイトル: Structural insight into TLR4/MD-2 activation by synthetic LPS mimetics with distinct binding modes.
著者: Yaoyao Fu / Hyojin Kim / Dong Sun Lee / Ah-Reum Han / Holger Heine / Alla Zamyatina / Ho Min Kim /
要旨: The mammalian pattern-recognition receptor TLR4/MD-2 (Toll-like receptor 4/myeloid differentiation factor-2) can be activated by a wide variety of pathogen-associated and endogenous molecules, with ...The mammalian pattern-recognition receptor TLR4/MD-2 (Toll-like receptor 4/myeloid differentiation factor-2) can be activated by a wide variety of pathogen-associated and endogenous molecules, with Gram-negative bacterial lipopolysaccharide (LPS) being the primary natural TLR4 agonist. Activation of TLR4 triggers cellular signaling that enables the beneficial innate immune responses and enhances adaptive immunity, thereby emphasizing the potential of TLR4 agonists for the management of diseases with an immunopathological background and for use as vaccine adjuvants. Given the challenges associated with LPS-derived products, including structural complexity, heterogeneity, toxicity, and species specificity, synthetic molecules targeting TLR4/MD-2 offer a promising alternative. Here, we elucidate the structural basis for the recognition of synthetic LPS-mimicking glycolipids, Disaccharide Lipid A Mimetics (DLAMs), by human and mouse TLR4/MD-2 through cryo-EM structures of six dimeric [TLR4/MD-2/ligand] complexes resolved at 2.2-3.1 Å. We reveal that the specific binding modes of DLAMs, distinct from those of LPS, are essential for the species-independent TLR4 agonistic activity. DLAMs function as a molecular bridge, effectively induce the dimerization of TLR4/MD-2 complexes through specific carbohydrate structure-relevant ligand-protein interactions. Our findings reveal the distinct molecular modes of TLR4 activation, and provide a structural basis for the rationale design and development of innovative, highly potent TLR4-targeting immunotherapeutics and adjuvants.
履歴
登録2023年10月18日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年10月23日-
マップ公開2024年10月23日-
更新2025年5月14日-
現状2025年5月14日処理サイト: PDBj / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_37831.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_37831.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 103 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

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明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
1.12 Å/pix.
x 300 pix.
= 336. Å		1.12 Å/pix.
x 300 pix.
= 336. Å		1.12 Å/pix.
x 300 pix.
= 336. Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.12 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.07
最小 - 最大-1.0432326 - 3.0361142
平均 (標準偏差)-0.00089893624 (±0.06452457)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ300300300
Spacing300300300
セルA=B=C: 336.0 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_37831_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_37831_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : human TLR4/MD2/DLAM3 complex

全体名称: human TLR4/MD2/DLAM3 complex
要素
  • 複合体: human TLR4/MD2/DLAM3 complex
    • タンパク質・ペプチド: Toll-like receptor 4
    • タンパク質・ペプチド: Lymphocyte antigen 96
  • リガンド: 2-amino-2-deoxy-4-O-phosphono-alpha-D-glucopyranose
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: (3R)-3-(dodecanoyloxy)tetradecanoic acid
  • リガンド: (3R)-3-(tetradecanoyloxy)tetradecanoic acid
  • リガンド: 2-(hydroxymethyl)-5-methoxy-3,6-bis(oxidanyl)pyran-4-one

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超分子 #1: human TLR4/MD2/DLAM3 complex

超分子名称: human TLR4/MD2/DLAM3 complex / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#2
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Toll-like receptor 4

分子名称: Toll-like receptor 4 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 68.838328 KDa
組換発現生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
配列文字列: EPCVEVVPNI TYQCMELNFY KIPDNLPFST KNLDLSFNPL RHLGSYSFFS FPELQVLDLS RCEIQTIEDG AYQSLSHLST LILTGNPIQ SLALGAFSGL SSLQKLVAVE TNLASLENFP IGHLKTLKEL NVAHNLIQSF KLPEYFSNLT NLEHLDLSSN K IQSIYCTD ...文字列:
EPCVEVVPNI TYQCMELNFY KIPDNLPFST KNLDLSFNPL RHLGSYSFFS FPELQVLDLS RCEIQTIEDG AYQSLSHLST LILTGNPIQ SLALGAFSGL SSLQKLVAVE TNLASLENFP IGHLKTLKEL NVAHNLIQSF KLPEYFSNLT NLEHLDLSSN K IQSIYCTD LRVLHQMPLL NLSLDLSLNP MNFIQPGAFK EIRLHKLTLR NNFDSLNVMK TCIQGLAGLE VHRLVLGEFR NE GNLEKFD KSALEGLCNL TIEEFRLAYL DYYLDDIIDL FNCLTNVSSF SLVSVTIERV KDFSYNFGWQ HLELVNCKFG QFP TLKLKS LKRLTFTSNK GGNAFSEVDL PSLEFLDLSR NGLSFKGCCS QSDFGTTSLK YLDLSFNGVI TMSSNFLGLE QLEH LDFQH SNLKQMSEFS VFLSLRNLIY LDISHTHTRV AFNGIFNGLS SLEVLKMAGN SFQENFLPDI FTELRNLTFL DLSQC QLEQ LSPTAFNSLS SLQVLNMSHN NFFSLDTFPY KCLNSLQVLD YSLNHIMTSK KQELQHFPSS LAFLNLTQND FACTCE HQS FLQWIKDQRQ LLVEVERMEC ATPSDKQGMP VLSLNITCQM NK

UniProtKB: Toll-like receptor 4

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分子 #2: Lymphocyte antigen 96

分子名称: Lymphocyte antigen 96 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 16.385941 KDa
組換発現生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
配列文字列:
QKQYWVCNSS DASISYTYCD KMQYPISINV NPCIELKGSK GLLHIFYIPR RDLKQLYFNL YITVNTMNLP KRKEVICRGS DDDYSFCRA LKGETVNTTI SFSFKGIKFS KGKYKCVVEA ISGSPEEMLF CLEFVILHQP NSN

UniProtKB: Lymphocyte antigen 96

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分子 #5: 2-amino-2-deoxy-4-O-phosphono-alpha-D-glucopyranose

分子名称: 2-amino-2-deoxy-4-O-phosphono-alpha-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 2 / 式: GP4
分子量理論値: 259.151 Da
Chemical component information

ChemComp-GP4:
2-amino-2-deoxy-4-O-phosphono-alpha-D-glucopyranose

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分子 #6: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

分子名称: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 6 / 式: NAG
分子量理論値: 221.208 Da
Chemical component information

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン

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分子 #7: (3R)-3-(dodecanoyloxy)tetradecanoic acid

分子名称: (3R)-3-(dodecanoyloxy)tetradecanoic acid / タイプ: ligand / ID: 7 / コピー数: 4 / 式: 2IL
分子量理論値: 426.673 Da
Chemical component information

ChemComp-2IL:
(3R)-3-(dodecanoyloxy)tetradecanoic acid / (R)-3-(ドデカノイルオキシ)テトラデカン酸

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分子 #8: (3R)-3-(tetradecanoyloxy)tetradecanoic acid

分子名称: (3R)-3-(tetradecanoyloxy)tetradecanoic acid / タイプ: ligand / ID: 8 / コピー数: 2 / 式: 0IL
分子量理論値: 454.726 Da

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分子 #9: 2-(hydroxymethyl)-5-methoxy-3,6-bis(oxidanyl)pyran-4-one

分子名称: 2-(hydroxymethyl)-5-methoxy-3,6-bis(oxidanyl)pyran-4-one
タイプ: ligand / ID: 9 / コピー数: 2 / 式: XIQ
分子量理論値: 188.135 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 8
構成要素:
濃度式名称
20.0 mMTrisTris
200.0 mMNaClsodium chloride
グリッドモデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 材質: COPPER / メッシュ: 300 / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 5 sec. / 詳細: 10mA
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277 K

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON III (4k x 4k)
撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 2071 / 平均電子線量: 40.1 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.1 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.6 µm
試料ステージホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: PDB ENTRY
PDBモデル - PDB ID:

3fxi

最終 再構成使用したクラス数: 1 / 想定した対称性 - 点群: C2 (2回回転対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.9 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 302687
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

初期モデルPDB ID:

3fxi


Chain - Source name: PDB / Chain - Initial model type: experimental model
得られたモデル

PDB-8wta:
Cryo-EM Structure of Human TLR4/MD-2/DLAM3 Complex

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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