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- EMDB-37363: CryoEM structure of human PI3K-alpha (P85/P110-H1047R) with QR-85... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-37363
タイトルCryoEM structure of human PI3K-alpha (P85/P110-H1047R) with QR-8557 binding at an allosteric site
マップデータCryoEM density map of human PI3K-alpha (P85/P110-H1047R) with Cpd2 binding at an unidentified allosteric site
試料
  • 複合体: human PI3K-alpha (P85/P110-H1047R) with QR-8557 binding at an allosteric site
    • タンパク質・ペプチド: Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform
    • タンパク質・ペプチド: Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha
  • リガンド: 1-[(1S)-1-(5-fluoranyl-3-methyl-1-benzofuran-2-yl)-2-methyl-propyl]-3-(1-oxidanylidene-2,3-dihydroisoindol-5-yl)urea
キーワードPI3K-alpha / lipid kinase / allosteric inhibition / ONCOPROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


perinuclear endoplasmic reticulum membrane / regulation of toll-like receptor 4 signaling pathway / response to muscle inactivity / phosphatidylinositol kinase activity / negative regulation of actin filament depolymerization / regulation of actin filament organization / response to L-leucine / positive regulation of focal adhesion disassembly / response to butyrate / phosphatidylinositol 3-kinase activator activity ...perinuclear endoplasmic reticulum membrane / regulation of toll-like receptor 4 signaling pathway / response to muscle inactivity / phosphatidylinositol kinase activity / negative regulation of actin filament depolymerization / regulation of actin filament organization / response to L-leucine / positive regulation of focal adhesion disassembly / response to butyrate / phosphatidylinositol 3-kinase activator activity / 1-phosphatidylinositol-3-kinase regulator activity / positive regulation of endoplasmic reticulum unfolded protein response / phosphatidylinositol 3-kinase regulator activity / IRS-mediated signalling / interleukin-18-mediated signaling pathway / T follicular helper cell differentiation / autosome genomic imprinting / phosphatidylinositol 3-kinase complex / myeloid leukocyte migration / PI3K events in ERBB4 signaling / cellular response to hydrostatic pressure / phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit binding / regulation of cellular respiration / neurotrophin TRKA receptor binding / Activated NTRK2 signals through PI3K / cis-Golgi network / ErbB-3 class receptor binding / negative regulation of fibroblast apoptotic process / Activated NTRK3 signals through PI3K / transmembrane receptor protein tyrosine kinase adaptor activity / phosphatidylinositol 3-kinase complex, class IB / positive regulation of protein localization to membrane / vasculature development / 1-phosphatidylinositol-4-phosphate 3-kinase activity / Signaling by cytosolic FGFR1 fusion mutants / Co-stimulation by ICOS / RHOD GTPase cycle / cardiac muscle cell contraction / RHOF GTPase cycle / phosphatidylinositol 3-kinase complex, class IA / kinase activator activity / Nephrin family interactions / anoikis / Signaling by LTK in cancer / phosphatidylinositol-3-phosphate biosynthetic process / positive regulation of leukocyte migration / relaxation of cardiac muscle / Signaling by LTK / MET activates PI3K/AKT signaling / PI3K/AKT activation / negative regulation of stress fiber assembly / 1-phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase activity / RND1 GTPase cycle / positive regulation of filopodium assembly / phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase / RND2 GTPase cycle / vascular endothelial growth factor signaling pathway / RND3 GTPase cycle / phosphatidylinositol 3-kinase / insulin binding / growth hormone receptor signaling pathway / 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity / Signaling by ALK / RHOB GTPase cycle / RHOV GTPase cycle / PI-3K cascade:FGFR3 / natural killer cell mediated cytotoxicity / Erythropoietin activates Phosphoinositide-3-kinase (PI3K) / GP1b-IX-V activation signalling / negative regulation of macroautophagy / PI-3K cascade:FGFR2 / phosphatidylinositol-mediated signaling / PI-3K cascade:FGFR4 / response to dexamethasone / PI-3K cascade:FGFR1 / RHOC GTPase cycle / RHOJ GTPase cycle / intracellular glucose homeostasis / negative regulation of osteoclast differentiation / phosphatidylinositol phosphate biosynthetic process / Synthesis of PIPs at the plasma membrane / RHOU GTPase cycle / CDC42 GTPase cycle / negative regulation of anoikis / RET signaling / PI3K events in ERBB2 signaling / insulin receptor substrate binding / Interleukin-3, Interleukin-5 and GM-CSF signaling / PI3K Cascade / T cell differentiation / protein kinase activator activity / RHOG GTPase cycle / intercalated disc / extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors / regulation of multicellular organism growth / negative regulation of cell-matrix adhesion / RHOA GTPase cycle / CD28 dependent PI3K/Akt signaling / positive regulation of TOR signaling / Role of LAT2/NTAL/LAB on calcium mobilization
類似検索 - 分子機能
PI3Kalpha, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha, SH3 domain / PIK3R1, inter-SH2 domain / PI3K p85 subunit, C-terminal SH2 domain / PI3K regulatory subunit p85-related , inter-SH2 domain / PI3K p85 subunit, N-terminal SH2 domain / Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit P85 inter-SH2 domain / PI3-kinase family, p85-binding domain / PI3-kinase family, p85-binding domain / Rho GTPase-activating protein domain ...PI3Kalpha, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha, SH3 domain / PIK3R1, inter-SH2 domain / PI3K p85 subunit, C-terminal SH2 domain / PI3K regulatory subunit p85-related , inter-SH2 domain / PI3K p85 subunit, N-terminal SH2 domain / Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit P85 inter-SH2 domain / PI3-kinase family, p85-binding domain / PI3-kinase family, p85-binding domain / Rho GTPase-activating protein domain / RhoGAP domain / Rho GTPase-activating proteins domain profile. / GTPase-activator protein for Rho-like GTPases / Phosphatidylinositol 3-kinase, adaptor-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase adaptor-binding (PI3K ABD) domain profile. / PI3-kinase family, Ras-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase Ras-binding (PI3K RBD) domain / PI3-kinase family, ras-binding domain / Phosphatidylinositol 3-kinase Ras-binding (PI3K RBD) domain profile. / Rho GTPase activation protein / C2 phosphatidylinositol 3-kinase-type domain / Phosphoinositide 3-kinase C2 / C2 phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-type domain profile. / Phosphoinositide 3-kinase, region postulated to contain C2 domain / Phosphoinositide 3-kinase family, accessory domain (PIK domain) / Phosphoinositide 3-kinase family, accessory domain (PIK domain) / Phosphoinositide 3-kinase, accessory (PIK) domain superfamily / Phosphoinositide 3-kinase, accessory (PIK) domain / Phosphatidylinositol kinase / PIK helical domain profile. / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases signature 1. / Phosphatidylinositol 3/4-kinase, conserved site / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases signature 2. / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain superfamily / Phosphoinositide 3-kinase, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinase / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases catalytic domain profile. / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain / C2 domain superfamily / SH2 domain / Src homology 2 (SH2) domain profile. / Src homology 2 domains / SH2 domain / Src homology 3 domains / SH2 domain superfamily / SH3-like domain superfamily / Src homology 3 (SH3) domain profile. / SH3 domain / Armadillo-type fold / Ubiquitin-like domain superfamily / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha / Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.0 Å
データ登録者Huang X / Ren X / Zhong W
資金援助1件
OrganizationGrant number国
Not funded
引用ジャーナル: Structure / 年: 2024
タイトル: Cryo-EM structures reveal two allosteric inhibition modes of PI3Kα involving a re-shaping of the activation loop.
著者: Xiuliang Huang / Kailiang Wang / Jing Han / Xiumei Chen / Zhenglin Wang / Tianlun Wu / Bo Yu / Feng Zhao / Xinjuan Wang / Huijuan Li / Zhi Xie / Xiaotian Zhu / Wenge Zhong / Xiaoming Ren /
要旨: PI3Kα is a lipid kinase that phosphorylates PIP2 and generates PIP3. The hyperactive PI3Kα mutation, H1047R, accounts for about 14% of breast cancer, making it a highly attractive target for drug ...PI3Kα is a lipid kinase that phosphorylates PIP2 and generates PIP3. The hyperactive PI3Kα mutation, H1047R, accounts for about 14% of breast cancer, making it a highly attractive target for drug discovery. Here, we report the cryo-EM structures of PI3Kα bound to two different allosteric inhibitors QR-7909 and QR-8557 at a global resolution of 2.7 Å and 3.0 Å, respectively. The structures reveal two distinct binding pockets on the opposite sides of the activation loop. Structural and MD simulation analyses show that the allosteric binding of QR-7909 and QR-8557 inhibit PI3Kα hyper-activity by reducing the fluctuation and mobility of the activation loop. Our work provides a strong rational basis for a further optimization and development of highly selective drug candidates to treat PI3Kα-driven cancers.
履歴
登録2023年9月5日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年4月17日-
マップ公開2024年4月17日-
更新2024年7月24日-
現状2024年7月24日処理サイト: PDBc / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_37363.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_37363.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 64 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈CryoEM density map of human PI3K-alpha (P85/P110-H1047R) with Cpd2 binding at an unidentified allosteric site
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.74 Å/pix.
x 256 pix.
= 189.44 Å		0.74 Å/pix.
x 256 pix.
= 189.44 Å		0.74 Å/pix.
x 256 pix.
= 189.44 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.74 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.0101
最小 - 最大-0.04682459 - 0.0741632
平均 (標準偏差)-0.000042731906 (±0.002505825)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ256256256
Spacing256256256
セルA=B=C: 189.44 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: Half map 1 of Cpd2-bound human PI3K-alpha (P85/P110-H1047R)

ファイルemd_37363_half_map_1.map
注釈Half map 1 of Cpd2-bound human PI3K-alpha (P85/P110-H1047R)
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half map 2 of Cpd2-bound human PI3K-alpha (P85/P110-H1047R)

ファイルemd_37363_half_map_2.map
注釈Half map 2 of Cpd2-bound human PI3K-alpha (P85/P110-H1047R)
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : human PI3K-alpha (P85/P110-H1047R) with QR-8557 binding at an all...

全体名称: human PI3K-alpha (P85/P110-H1047R) with QR-8557 binding at an allosteric site
要素
  • 複合体: human PI3K-alpha (P85/P110-H1047R) with QR-8557 binding at an allosteric site
    • タンパク質・ペプチド: Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform
    • タンパク質・ペプチド: Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha
  • リガンド: 1-[(1S)-1-(5-fluoranyl-3-methyl-1-benzofuran-2-yl)-2-methyl-propyl]-3-(1-oxidanylidene-2,3-dihydroisoindol-5-yl)urea

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超分子 #1: human PI3K-alpha (P85/P110-H1047R) with QR-8557 binding at an all...

超分子名称: human PI3K-alpha (P85/P110-H1047R) with QR-8557 binding at an allosteric site
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#2
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit ...

分子名称: Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO / EC番号: phosphatidylinositol 3-kinase
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 124.23075 KDa
組換発現生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
配列文字列: MPPRPSSGEL WGIHLMPPRI LVECLLPNGM IVTLECLREA TLITIKHELF KEARKYPLHQ LLQDESSYIF VSVTQEAERE EFFDETRRL CDLRLFQPFL KVIEPVGNRE EKILNREIGF AIGMPVCEFD MVKDPEVQDF RRNILNVCKE AVDLRDLNSP H SRAMYVYP ...文字列:
MPPRPSSGEL WGIHLMPPRI LVECLLPNGM IVTLECLREA TLITIKHELF KEARKYPLHQ LLQDESSYIF VSVTQEAERE EFFDETRRL CDLRLFQPFL KVIEPVGNRE EKILNREIGF AIGMPVCEFD MVKDPEVQDF RRNILNVCKE AVDLRDLNSP H SRAMYVYP PNVESSPELP KHIYNKLDKG QIIVVIWVIV SPNNDKQKYT LKINHDCVPE QVIAEAIRKK TRSMLLSSEQ LK LCVLEYQ GKYILKVCGC DEYFLEKYPL SQYKYIRSCI MLGRMPNLML MAKESLYSQL PMDCFTMPSY SRRISTATPY MNG ETSTKS LWVINSALRI KILCATYVNV NIRDIDKIYV RTGIYHGGEP LCDNVNTQRV PCSNPRWNEW LNYDIYIPDL PRAA RLCLS ICSVKGRKGA KEEHCPLAWG NINLFDYTDT LVSGKMALNL WPVPHGLEDL LNPIGVTGSN PNKETPCLEL EFDWF SSVV KFPDMSVIEE HANWSVSREA GFSYSHAGLS NRLARDNELR ENDKEQLKAI STRDPLSEIT EQEKDFLWSH RHYCVT IPE ILPKLLLSVK WNSRDEVAQM YCLVKDWPPI KPEQAMELLD CNYPDPMVRG FAVRCLEKYL TDDKLSQYLI QLVQVLK YE QYLDNLLVRF LLKKALTNQR IGHFFFWHLK SEMHNKTVSQ RFGLLLESYC RACGMYLKHL NRQVEAMEKL INLTDILK Q EKKDETQKVQ MKFLVEQMRR PDFMDALQGF LSPLNPAHQL GNLRLEECRI MSSAKRPLWL NWENPDIMSE LLFQNNEII FKNGDDLRQD MLTLQIIRIM ENIWQNQGLD LRMLPYGCLS IGDCVGLIEV VRNSHTIMQI QCKGGLKGAL QFNSHTLHQW LKDKNKGEI YDAAIDLFTR SCAGYCVATF ILGIGDRHNS NIMVKDDGQL FHIDFGHFLD HKKKKFGYKR ERVPFVLTQD F LIVISKGA QECTKTREFE RFQEMCYKAY LAIRQHANLF INLFSMMLGS GMPELQSFDD IAYIRKTLAL DKTEQEALEY FM KQMNDAR HGGWTTKMDA AAHTIKQHAL N

UniProtKB: Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform

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分子 #2: Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha

分子名称: Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha
タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 33.666961 KDa
組換発現生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
配列文字列: MNNNMSLQDA EWYWGDISRE EVNEKLRDTA DGTFLVRDAS TKMHGDYTLT LRKGGNNKLI KIFHRDGKYG FSDPLTFSSV VELINHYRN ESLAQYNPKL DVKLLYPVSK YQQDQVVKED NIEAVGKKLH EYNTQFQEKS REYDRLYEEY TRTSQEIQMK R TAIEAFNE ...文字列:
MNNNMSLQDA EWYWGDISRE EVNEKLRDTA DGTFLVRDAS TKMHGDYTLT LRKGGNNKLI KIFHRDGKYG FSDPLTFSSV VELINHYRN ESLAQYNPKL DVKLLYPVSK YQQDQVVKED NIEAVGKKLH EYNTQFQEKS REYDRLYEEY TRTSQEIQMK R TAIEAFNE TIKIFEEQCQ TQERYSKEYI EKFKREGNEK EIQRIMHNYD KLKSRISEII DSRRRLEEDL KKQAAEYREI DK RMNSIKP DLIQLRKTRD QYLMWLTQKG VRQKKLNEWL GN

UniProtKB: Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha

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分子 #3: 1-[(1S)-1-(5-fluoranyl-3-methyl-1-benzofuran-2-yl)-2-methyl-propy...

分子名称: 1-[(1S)-1-(5-fluoranyl-3-methyl-1-benzofuran-2-yl)-2-methyl-propyl]-3-(1-oxidanylidene-2,3-dihydroisoindol-5-yl)urea
タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 1 / 式: UJ3
分子量理論値: 395.427 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 8
グリッドモデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 材質: GOLD / メッシュ: 400
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)
平均電子線量: 48.5 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: DIFFRACTION / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.5 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.0 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: EMDB MAP
EMDB ID:

34272

最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.0 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 326253
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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