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-基本情報
登録情報 | データベース: EMDB / ID: EMD-35195 | |||||||||
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タイトル | Rat Kir4.1 in complex with PIP2 | |||||||||
マップデータ | ||||||||||
試料 |
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キーワード | kir4.1 / ion channel / transport protein / MEMBRANE PROTEIN | |||||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 glutamate reuptake / Potassium transport channels / L-glutamate import / response to blue light / response to mineralocorticoid / central nervous system myelination / regulation of resting membrane potential / cellular response to potassium ion / oligodendrocyte development / astrocyte projection ...glutamate reuptake / Potassium transport channels / L-glutamate import / response to blue light / response to mineralocorticoid / central nervous system myelination / regulation of resting membrane potential / cellular response to potassium ion / oligodendrocyte development / astrocyte projection / inward rectifier potassium channel activity / potassium ion homeostasis / non-motile cilium assembly / membrane hyperpolarization / Activation of G protein gated Potassium channels / Inhibition of voltage gated Ca2+ channels via Gbeta/gamma subunits / regulation of monoatomic ion transmembrane transport / adult walking behavior / monoatomic ion channel complex / ciliary base / optic nerve development / potassium ion import across plasma membrane / microvillus / potassium channel activity / response to glucocorticoid / potassium ion transmembrane transport / visual perception / regulation of membrane potential / establishment of localization in cell / regulation of long-term neuronal synaptic plasticity / potassium ion transport / presynapse / cell body / basolateral plasma membrane / apical plasma membrane / signaling receptor binding / ATP binding / identical protein binding / plasma membrane 類似検索 - 分子機能 | |||||||||
生物種 | Rattus norvegicus (ドブネズミ) | |||||||||
手法 | 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.85 Å | |||||||||
データ登録者 | Zhao C / Guo J | |||||||||
資金援助 | 中国, 1件
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引用 | ジャーナル: Nat Chem Biol / 年: 2024 タイトル: Pharmacological inhibition of Kir4.1 evokes rapid-onset antidepressant responses. 著者: Xiaoyu Zhou / Cheng Zhao / Haiyan Xu / Yixiang Xu / Li Zhan / Pei Wang / Jingyi He / Taotao Lu / Yueling Gu / Yan Yang / Chanjuan Xu / Yiyang Chen / Yuxuan Liu / Yue Zeng / Fuyun Tian / Qian ...著者: Xiaoyu Zhou / Cheng Zhao / Haiyan Xu / Yixiang Xu / Li Zhan / Pei Wang / Jingyi He / Taotao Lu / Yueling Gu / Yan Yang / Chanjuan Xu / Yiyang Chen / Yuxuan Liu / Yue Zeng / Fuyun Tian / Qian Chen / Xin Xie / Jianfeng Liu / Hailan Hu / Jian Li / Yueming Zheng / Jiangtao Guo / Zhaobing Gao / 要旨: Major depressive disorder, a prevalent and severe psychiatric condition, necessitates development of new and fast-acting antidepressants. Genetic suppression of astrocytic inwardly rectifying ...Major depressive disorder, a prevalent and severe psychiatric condition, necessitates development of new and fast-acting antidepressants. Genetic suppression of astrocytic inwardly rectifying potassium channel 4.1 (Kir4.1) in the lateral habenula ameliorates depression-like phenotypes in mice. However, Kir4.1 remains an elusive drug target for depression. Here, we discovered a series of Kir4.1 inhibitors through high-throughput screening. Lys05, the most potent one thus far, effectively suppressed native Kir4.1 channels while displaying high selectivity against established targets for rapid-onset antidepressants. Cryogenic-electron microscopy structures combined with electrophysiological characterizations revealed Lys05 directly binds in the central cavity of Kir4.1. Notably, a single dose of Lys05 reversed the Kir4.1-driven depression-like phenotype and exerted rapid-onset (as early as 1 hour) antidepressant actions in multiple canonical depression rodent models with efficacy comparable to that of (S)-ketamine. Overall, we provided a proof of concept that Kir4.1 is a promising target for rapid-onset antidepressant effects. | |||||||||
履歴 |
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-構造の表示
添付画像 |
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-ダウンロードとリンク
-EMDBアーカイブ
マップデータ | emd_35195.map.gz | 17.2 MB | EMDBマップデータ形式 | |
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ヘッダ (付随情報) | emd-35195-v30.xml emd-35195.xml | 14.7 KB 14.7 KB | 表示 表示 | EMDBヘッダ |
画像 | emd_35195.png | 115.6 KB | ||
Filedesc metadata | emd-35195.cif.gz | 5.7 KB | ||
その他 | emd_35195_half_map_1.map.gz emd_35195_half_map_2.map.gz | 17.1 MB 16.9 MB | ||
アーカイブディレクトリ | http://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-35195 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-35195 | HTTPS FTP |
-検証レポート
文書・要旨 | emd_35195_validation.pdf.gz | 853.6 KB | 表示 | EMDB検証レポート |
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文書・詳細版 | emd_35195_full_validation.pdf.gz | 853.1 KB | 表示 | |
XML形式データ | emd_35195_validation.xml.gz | 10.1 KB | 表示 | |
CIF形式データ | emd_35195_validation.cif.gz | 11.8 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-35195 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-35195 | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | 8i5mMC 8i5nC M: このマップから作成された原子モデル C: 同じ文献を引用 (文献) |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索 |
-リンク
EMDBのページ | EMDB (EBI/PDBe) / EMDataResource |
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「今月の分子」の関連する項目 |
-マップ
ファイル | ダウンロード / ファイル: emd_35195.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 22.2 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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投影像・断面図 | 画像のコントロール
画像は Spider により作成 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ボクセルのサイズ |
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密度 |
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対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
詳細 | EMDB XML:
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-添付データ
-ハーフマップ: #1
ファイル | emd_35195_half_map_1.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-試料の構成要素
-全体 : Rat Kir4.1 in complex with PIP2
全体 | 名称: Rat Kir4.1 in complex with PIP2 |
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要素 |
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-超分子 #1: Rat Kir4.1 in complex with PIP2
超分子 | 名称: Rat Kir4.1 in complex with PIP2 / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1 |
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由来(天然) | 生物種: Rattus norvegicus (ドブネズミ) |
-分子 #1: ATP-sensitive inward rectifier potassium channel 10
分子 | 名称: ATP-sensitive inward rectifier potassium channel 10 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 4 / 光学異性体: LEVO |
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由来(天然) | 生物種: Rattus norvegicus (ドブネズミ) |
分子量 | 理論値: 38.791723 KDa |
組換発現 | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
配列 | 文字列: GAPGIRRRRV LTKDGRSNVR MEHIADKRFL YLKDLWTTFI DMQWRYKLLL FSATFAGTWF LFGVVWYLVA VAHGDLLELG PPANHTPCV VQVHTLTGAF LFSLESQTTI GYGFRYISEE CPLAIVLLIA QLVLTTILEI FITGTFLAKI ARPKKRAETI R FSQHAVVA ...文字列: GAPGIRRRRV LTKDGRSNVR MEHIADKRFL YLKDLWTTFI DMQWRYKLLL FSATFAGTWF LFGVVWYLVA VAHGDLLELG PPANHTPCV VQVHTLTGAF LFSLESQTTI GYGFRYISEE CPLAIVLLIA QLVLTTILEI FITGTFLAKI ARPKKRAETI R FSQHAVVA YHNGKLCLMI RVANMRKSLL IGCQVTGKLL QTHQTKEGEN IRLNQVNVTF QVDTASDSPF LILPLTFYHV VD ETSPLKD LPLRSGEGDF ELVLILSGTV ESTSATCQVR TSYLPEEILW GYEFTPAISL SASGKYVADF SLFDQVVKVA SPG GLRDST VRYGDPEKLK LDYKDDDDK UniProtKB: ATP-sensitive inward rectifier potassium channel 10 |
-分子 #2: [(2R)-2-octanoyloxy-3-[oxidanyl-[(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-2,3,6-tris(o...
分子 | 名称: [(2R)-2-octanoyloxy-3-[oxidanyl-[(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-2,3,6-tris(oxidanyl)-4,5-diphosphonooxy-cyclohexyl]oxy-phosphoryl]oxy-propyl] octanoate タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 4 / 式: PIO |
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分子量 | 理論値: 746.566 Da |
Chemical component information | ChemComp-PIO: |
-実験情報
-構造解析
手法 | クライオ電子顕微鏡法 |
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解析 | 単粒子再構成法 |
試料の集合状態 | particle |
-試料調製
緩衝液 | pH: 8 |
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凍結 | 凍結剤: ETHANE |
-電子顕微鏡法
顕微鏡 | FEI TITAN KRIOS |
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撮影 | フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 SUMMIT (4k x 4k) 平均電子線量: 62.0 e/Å2 |
電子線 | 加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN |
電子光学系 | 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: DARK FIELD 最大 デフォーカス(公称値): 1.4000000000000001 µm 最小 デフォーカス(公称値): 1.2 µm |
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
-画像解析
初期モデル | モデルのタイプ: PDB ENTRY PDBモデル - PDB ID: |
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最終 再構成 | 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.85 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 22786 |
初期 角度割当 | タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD |
最終 角度割当 | タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD |