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- EMDB-22265: Cryo-EM structure of BCL6 bound to BI-3802 -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-22265
タイトルCryo-EM structure of BCL6 bound to BI-3802
マップデータMain map
試料
  • 細胞器官・細胞要素: B-cell lymphoma 6 protein (BCL6) filament
    • タンパク質・ペプチド: B-cell lymphoma 6 protein
  • リガンド: 2-[6-[[5-chloranyl-2-[(3~{S},5~{R})-3,5-dimethylpiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-1-methyl-2-oxidanylidene-quinolin-3-yl]oxy-~{N}-methyl-ethanamide
キーワードtranscription factor / degrader / TRANSCRIPTION
機能・相同性
機能・相同性情報


regulation of memory T cell differentiation / negative regulation of mitotic cell cycle DNA replication / intronic transcription regulatory region sequence-specific DNA binding / negative regulation of isotype switching to IgE isotypes / negative regulation of plasma cell differentiation / negative regulation of T-helper 2 cell differentiation / isotype switching to IgE isotypes / negative regulation of mast cell cytokine production / regulation of germinal center formation / negative regulation of mononuclear cell proliferation ...regulation of memory T cell differentiation / negative regulation of mitotic cell cycle DNA replication / intronic transcription regulatory region sequence-specific DNA binding / negative regulation of isotype switching to IgE isotypes / negative regulation of plasma cell differentiation / negative regulation of T-helper 2 cell differentiation / isotype switching to IgE isotypes / negative regulation of mast cell cytokine production / regulation of germinal center formation / negative regulation of mononuclear cell proliferation / paraspeckles / plasma cell differentiation / germinal center formation / regulation of immune system process / pyramidal neuron differentiation / type 2 immune response / positive regulation of regulatory T cell differentiation / T-helper 2 cell differentiation / positive regulation of cell motility / negative regulation of B cell apoptotic process / negative regulation of Rho protein signal transduction / erythrocyte development / FOXO-mediated transcription of cell death genes / regulation of cell differentiation / TP53 regulates transcription of several additional cell death genes whose specific roles in p53-dependent apoptosis remain uncertain / regulation of T cell proliferation / B cell proliferation / negative regulation of cellular senescence / negative regulation of cell-matrix adhesion / negative regulation of Notch signaling pathway / regulation of immune response / Rho protein signal transduction / positive regulation of B cell proliferation / positive regulation of neuron differentiation / regulation of cytokine production / cell-matrix adhesion / transcription corepressor binding / cell motility / chromatin DNA binding / negative regulation of cell growth / DNA-binding transcription repressor activity, RNA polymerase II-specific / cell morphogenesis / sequence-specific double-stranded DNA binding / intracellular protein localization / heterochromatin formation / regulation of cell population proliferation / actin cytoskeleton organization / regulation of inflammatory response / spermatogenesis / Interleukin-4 and Interleukin-13 signaling / DNA-binding transcription factor binding / sequence-specific DNA binding / transcription by RNA polymerase II / positive regulation of apoptotic process / RNA polymerase II cis-regulatory region sequence-specific DNA binding / inflammatory response / DNA-binding transcription factor activity / negative regulation of DNA-templated transcription / DNA damage response / chromatin binding / nucleolus / negative regulation of transcription by RNA polymerase II / Golgi apparatus / zinc ion binding / nucleoplasm / identical protein binding / nucleus
類似検索 - 分子機能
BTB/POZ domain / BTB domain profile. / Zinc finger, C2H2 type / Broad-Complex, Tramtrack and Bric a brac / BTB/POZ domain / zinc finger / Zinc finger C2H2 type domain profile. / Zinc finger C2H2 superfamily / Zinc finger C2H2 type domain signature. / SKP1/BTB/POZ domain superfamily / Zinc finger C2H2-type
類似検索 - ドメイン・相同性
B-cell lymphoma 6 protein
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.7 Å
データ登録者Yoon H / Burman SSR
資金援助 米国, スイス, 4件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI)R01CA218278 米国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI)R01CA218278 米国
Swiss National Science Foundation174331 スイス
The Mark Foundation 米国
引用ジャーナル: Nature / 年: 2020
タイトル: Small-molecule-induced polymerization triggers degradation of BCL6.
著者: Mikołaj Słabicki / Hojong Yoon / Jonas Koeppel / Lena Nitsch / Shourya S Roy Burman / Cristina Di Genua / Katherine A Donovan / Adam S Sperling / Moritz Hunkeler / Jonathan M Tsai / Rohan ...著者: Mikołaj Słabicki / Hojong Yoon / Jonas Koeppel / Lena Nitsch / Shourya S Roy Burman / Cristina Di Genua / Katherine A Donovan / Adam S Sperling / Moritz Hunkeler / Jonathan M Tsai / Rohan Sharma / Andrew Guirguis / Charles Zou / Priya Chudasama / Jessica A Gasser / Peter G Miller / Claudia Scholl / Stefan Fröhling / Radosław P Nowak / Eric S Fischer / Benjamin L Ebert /
要旨: Effective and sustained inhibition of non-enzymatic oncogenic driver proteins is a major pharmacological challenge. The clinical success of thalidomide analogues demonstrates the therapeutic efficacy ...Effective and sustained inhibition of non-enzymatic oncogenic driver proteins is a major pharmacological challenge. The clinical success of thalidomide analogues demonstrates the therapeutic efficacy of drug-induced degradation of transcription factors and other cancer targets, but a substantial subset of proteins are resistant to targeted degradation using existing approaches. Here we report an alternative mechanism of targeted protein degradation, in which a small molecule induces the highly specific, reversible polymerization of a target protein, followed by its sequestration into cellular foci and subsequent degradation. BI-3802 is a small molecule that binds to the Broad-complex, Tramtrack and Bric-à-brac (BTB) domain of the oncogenic transcription factor B cell lymphoma 6 (BCL6) and leads to the proteasomal degradation of BCL6. We use cryo-electron microscopy to reveal how the solvent-exposed moiety of a BCL6-binding molecule contributes to a composite ligand-protein surface that engages BCL6 homodimers to form a supramolecular structure. Drug-induced formation of BCL6 filaments facilitates ubiquitination by the SIAH1 E3 ubiquitin ligase. Our findings demonstrate that a small molecule such as BI-3802 can induce polymerization coupled to highly specific protein degradation, which in the case of BCL6 leads to increased pharmacological activity compared to the effects induced by other BCL6 inhibitors. These findings open new avenues for the development of therapeutic agents and synthetic biology.
履歴
登録2020年7月1日-
ヘッダ(付随情報) 公開2020年11月25日-
マップ公開2020年11月25日-
更新2024年3月6日-
現状2024年3月6日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

ムービー
  • 表面図（断面を密度値に従い着色）
  • 表面レベル: 0.015
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
  • 表面図（円筒半径に従い着色）
  • 表面レベル: 0.015
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
  • あてはめたモデルとの重ね合わせ
  • 原子モデル: PDB-6xmx
  • 表面レベル: 0.015
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
ムービービューア
構造ビューアEMマップ:
SurfViewMolmilJmol/JSmol
添付画像

emd_22265.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_22265.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 64 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Main map
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.83 Å/pix.
x 256 pix.
= 211.2 Å		0.83 Å/pix.
x 256 pix.
= 211.2 Å		0.83 Å/pix.
x 256 pix.
= 211.2 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.825 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.015 / ムービー #1: 0.015
最小 - 最大-0.04927374 - 0.085074484
平均 (標準偏差)0.00016575813 (±0.002001609)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ256256256
Spacing256256256
セルA=B=C: 211.2 Å
α=β=γ: 90.0 °

CCP4マップ ヘッダ情報:

modeImage stored as Reals
Å/pix. X/Y/Z0.8250.8250.825
M x/y/z256256256
origin x/y/z0.0000.0000.000
length x/y/z211.200211.200211.200
α/β/γ90.00090.00090.000
start NX/NY/NZ000
NX/NY/NZ256256256
MAP C/R/S123
start NC/NR/NS000
NC/NR/NS256256256
D min/max/mean-0.0490.0850.000

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_22265_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: unfiltered half map (1) from refinement

ファイルemd_22265_half_map_1.map
注釈unfiltered half map (1) from refinement
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: unfiltered half map (2) from refinement

ファイルemd_22265_half_map_2.map
注釈unfiltered half map (2) from refinement
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : B-cell lymphoma 6 protein (BCL6) filament

全体名称: B-cell lymphoma 6 protein (BCL6) filament
要素
  • 細胞器官・細胞要素: B-cell lymphoma 6 protein (BCL6) filament
    • タンパク質・ペプチド: B-cell lymphoma 6 protein
  • リガンド: 2-[6-[[5-chloranyl-2-[(3~{S},5~{R})-3,5-dimethylpiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-1-methyl-2-oxidanylidene-quinolin-3-yl]oxy-~{N}-methyl-ethanamide

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超分子 #1: B-cell lymphoma 6 protein (BCL6) filament

超分子名称: B-cell lymphoma 6 protein (BCL6) filament / タイプ: organelle_or_cellular_component / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
詳細: BCL6 polymerized upon addition of small molecule BI-3802. 4 dimers enclosed in map.
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 352 KDa

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分子 #1: B-cell lymphoma 6 protein

分子名称: B-cell lymphoma 6 protein / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 8 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 44.505305 KDa
組換発現生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
配列文字列: MDWSHPQFEK SAVGLNDIFE AQKIEWHEGG GGSGENLYFQ GGGRADSCIQ FTRHASDVLL NLNRLRSRDI LTDVVIVVSR EQFRAHKTV LMACSGLFYS IFTDQLKCNL SVINLDPEIN PEGFCILLDF MYTSRLNLRE GNIMAVMATA MYLQMEHVVD T CRKFIKAS ...文字列:
MDWSHPQFEK SAVGLNDIFE AQKIEWHEGG GGSGENLYFQ GGGRADSCIQ FTRHASDVLL NLNRLRSRDI LTDVVIVVSR EQFRAHKTV LMACSGLFYS IFTDQLKCNL SVINLDPEIN PEGFCILLDF MYTSRLNLRE GNIMAVMATA MYLQMEHVVD T CRKFIKAS EAEMVSAIKP PREEFLNSRM LMPQDIMAYR GCEVVENNLP LRSAPGCESR AFAPSLYSGL STPPASYSMY SH LPVSSLL FSDEEFRDVR MPVANPFPKE RALPCDSARP VPGEYSRPTL EVSPNVCHSN IYSPKETIPE EARSDMHYSV AEG LKPAAP SARNAPYFPC DKASKEEERP SSEDEIALHF EPPNAPLNRK GLVSPQSPQK SDCQPNSPTE SCSSKNACIL QASG

UniProtKB: B-cell lymphoma 6 protein

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分子 #2: 2-[6-[[5-chloranyl-2-[(3~{S},5~{R})-3,5-dimethylpiperidin-1-yl]py...

分子名称: 2-[6-[[5-chloranyl-2-[(3~{S},5~{R})-3,5-dimethylpiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-1-methyl-2-oxidanylidene-quinolin-3-yl]oxy-~{N}-methyl-ethanamide
タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 8 / 式: U52
分子量理論値: 484.978 Da
Chemical component information

ChemComp-U52:
2-[6-[[5-chloranyl-2-[(3~{S},5~{R})-3,5-dimethylpiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]-1-methyl-2-oxidanylidene-quinolin-3-yl]oxy-~{N}-methyl-ethanamide

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態filament

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試料調製

濃度0.48 mg/mL
緩衝液pH: 7.4
構成要素:
濃度式名称
25.0 mMC8H18N2O4SHepes
200.0 mMNaClSodium chloride
1.0 mMC9H15O6PTCEP
グリッドモデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 材質: COPPER / メッシュ: 300 / 支持フィルム - 材質: CARBON / 支持フィルム - トポロジー: HOLEY / 支持フィルム - Film thickness: 12 / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 60 sec. / 前処理 - 雰囲気: AIR / 前処理 - 気圧: 0.039 kPa
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 95 % / チャンバー内温度: 283.15 K / 装置: LEICA EM GP / 詳細: 4 ul sample applied twice, blotted 1.3s each time.
詳細Strep II-Avi BCL6 (aa5-360) polymerized by addition of 1.5 molar excess BI-3802. CHAPSO (0.8 mM final) added for grid preparation.

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
特殊光学系エネルギーフィルター - 名称: GIF Bioquantum / エネルギーフィルター - スリット幅: 20 eV
詳細Data collection in counting mode, using multi shot scheme (4 holes per stage position, 2 shots per hole)
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
デジタル化 - サイズ - 横: 5760 pixel / デジタル化 - サイズ - 縦: 4092 pixel / 撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 7553 / 平均露光時間: 3.0 sec. / 平均電子線量: 63.4 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系C2レンズ絞り径: 50.0 µm / 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: -2.5 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: -1.0 µm / 倍率（公称値）: 105000
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
ホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

詳細The selected movies were corrected for beam-induced motion.
粒子像選択選択した数: 1610413 / 詳細: particles picked with crYOLO
初期モデルモデルのタイプ: OTHER / 詳細: Initial model generated in Relion
最終 再構成使用したクラス数: 1 / 想定した対称性 - 点群: C1 (非対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.7 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 3.0) / 詳細: as implemented in Relion / 使用した粒子像数: 112048
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 3.0)
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 3.0)
最終 3次元分類クラス数: 5 / ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 3.0)
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

初期モデルPDB ID:

5mw2


Chain - Chain ID: A / Chain - Residue range: 7-128 / Chain - Source name: PDB / Chain - Initial model type: experimental model
詳細Real_space_refine: global minimization, rigid body and adp refinement with target restraints.
精密化空間: REAL / プロトコル: RIGID BODY FIT
得られたモデル

PDB-6xmx:
Cryo-EM structure of BCL6 bound to BI-3802

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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