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万見
- PDB-9og9: Cryo-EM structure of human full-length XPO1 (unliganded) -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9og9
タイトルCryo-EM structure of human full-length XPO1 (unliganded)
要素Exportin-1
キーワードPROTEIN TRANSPORT / nuclear export / HEAT repeat
機能・相同性
機能・相同性情報


cellular response to triglyceride / cellular response to salt / HuR (ELAVL1) binds and stabilizes mRNA / annulate lamellae / regulation of proteasomal ubiquitin-dependent protein catabolic process / nuclear export signal receptor activity / regulation of centrosome duplication / regulation of protein export from nucleus / Rev-mediated nuclear export of HIV RNA / NEP/NS2 Interacts with the Cellular Export Machinery ...cellular response to triglyceride / cellular response to salt / HuR (ELAVL1) binds and stabilizes mRNA / annulate lamellae / regulation of proteasomal ubiquitin-dependent protein catabolic process / nuclear export signal receptor activity / regulation of centrosome duplication / regulation of protein export from nucleus / Rev-mediated nuclear export of HIV RNA / NEP/NS2 Interacts with the Cellular Export Machinery / nucleocytoplasmic transport / Maturation of hRSV A proteins / Estrogen-dependent nuclear events downstream of ESR-membrane signaling / ribosomal large subunit export from nucleus / protein localization to nucleus / mRNA export from nucleus / Cajal body / ribosomal subunit export from nucleus / Cyclin A/B1/B2 associated events during G2/M transition / NPAS4 regulates expression of target genes / ribosomal small subunit export from nucleus / Amplification of signal from unattached kinetochores via a MAD2 inhibitory signal / Transcriptional and post-translational regulation of MITF-M expression and activity / protein export from nucleus / Mitotic Prometaphase / EML4 and NUDC in mitotic spindle formation / Resolution of Sister Chromatid Cohesion / Downregulation of TGF-beta receptor signaling / Deactivation of the beta-catenin transactivating complex / Heme signaling / RHO GTPases Activate Formins / MAPK6/MAPK4 signaling / kinetochore / small GTPase binding / Separation of Sister Chromatids / nuclear envelope / ribosome biogenesis / nuclear membrane / DNA-binding transcription factor binding / response to xenobiotic stimulus / ribonucleoprotein complex / protein domain specific binding / nucleolus / negative regulation of transcription by RNA polymerase II / protein-containing complex / RNA binding / nucleoplasm / membrane / nucleus / cytoplasm / cytosol
類似検索 - 分子機能
Exportin-1, repeat 3 / Chromosome region maintenance repeat / Exportin-1, repeat 2 / Chromosome region maintenance or exportin repeat / CRM1 / Exportin repeat 2 / CRM1 / Exportin repeat 3 / CRM1 C terminal / Exportin-1, C-terminal / CRM1 C terminal / Exportin-1/5 ...Exportin-1, repeat 3 / Chromosome region maintenance repeat / Exportin-1, repeat 2 / Chromosome region maintenance or exportin repeat / CRM1 / Exportin repeat 2 / CRM1 / Exportin repeat 3 / CRM1 C terminal / Exportin-1, C-terminal / CRM1 C terminal / Exportin-1/5 / Exportin-1/Importin-beta-like / Exportin 1-like protein / Importin-beta N-terminal domain / Importin-beta N-terminal domain / Importin-beta N-terminal domain profile. / Importin-beta, N-terminal domain / Armadillo-like helical / Armadillo-type fold
類似検索 - ドメイン・相同性
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.93 Å
データ登録者Wing, C.E. / Fung, H.Y.J. / Chook, Y.M.
資金援助 米国, 7件
組織認可番号国
Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT)RP220582 米国
Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT)RP180410 米国
Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT)RP150053 米国
Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT)RP170170 米国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)R35GM144137 米国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)T32GM131963 米国
Welch FoundationI-1532 米国
引用ジャーナル: bioRxiv / 年: 2025
タイトル: SINE compounds activate exportin-1 degradation via an allosteric mechanism.
著者: Casey Elizabeth Wing / Ho Yee Joyce Fung / Bert Kwanten / Tolga Cagatay / Ashley B Niesman / Maarten Jacquemyn / Mehdi Gharghabi / Brecht Permentier / Binita Shakya / Rhituparna Nandi / ...著者: Casey Elizabeth Wing / Ho Yee Joyce Fung / Bert Kwanten / Tolga Cagatay / Ashley B Niesman / Maarten Jacquemyn / Mehdi Gharghabi / Brecht Permentier / Binita Shakya / Rhituparna Nandi / Joseph M Ready / Trinayan Kashyap / Sharon Shacham / Yosef Landesman / Rosa Lapalombella / Dirk Daelemans / Yuh Min Chook
要旨: The nuclear export receptor exportin 1 (XPO1/CRM1) is often overexpressed in cancer cells, leading to the mislocalization of numerous cancer-related protein cargoes . Selinexor, a covalent XPO1 ...The nuclear export receptor exportin 1 (XPO1/CRM1) is often overexpressed in cancer cells, leading to the mislocalization of numerous cancer-related protein cargoes . Selinexor, a covalent XPO1 inhibitor, and other Selective Inhibitor of Nuclear Export (SINEs) restore proper nuclear localization by blocking XPO1-cargo binding . SINEs also induce XPO1 degradation via the Cullin-RING E3 ubiquitin ligase (CRL) substrate receptor ASB8 . Here we elucidate the mechanism underlying the high-affinity engagement of CRL5 with SINE-conjugated XPO1. Cryogenic electron microscopy (cryoEM) structures reveal that ASB8 binds to a cryptic site on XPO1, which becomes accessible only upon SINE conjugation. While molecular glue degraders typically interact with both CRL and the substrate , SINEs bind to XPO1 without requiring interaction with ASB8 for efficient XPO1 degradation. Instead, an allosteric mechanism facilitates high affinity XPO1-ASB8 interaction, leading to XPO1 ubiquitination and degradation. ASB8-mediated degradation is also observed upon treatment of the endogenous itaconate derivate 4-octyl itaconate, which suggests a native mechanism that is inadvertently exploited by synthesized XPO1 inhibitors. This allosteric XPO1 degradation mechanism of SINE compounds expands the known modes of targeted protein degradation beyond the well-characterized molecular glue degraders and proteolysis targeting chimeras of CRL4.
履歴
登録2025年4月30日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02025年11月26日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年11月26日Data content type: EM metadata / Data content type: EM metadata / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年11月26日Data content type: FSC / Data content type: FSC / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年11月26日Data content type: Half map / Part number: 1 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年11月26日Data content type: Half map / Part number: 2 / Data content type: Half map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年11月26日Data content type: Image / Data content type: Image / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.02025年11月26日Data content type: Primary map / Data content type: Primary map / Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年12月3日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _em_admin.last_update

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Exportin-1


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)123,6621
ポリマ－123,6621
非ポリマー00
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

#1: タンパク質 Exportin-1 / Exp1 / Chromosome region maintenance 1 protein homolog


分子量: 123662.484 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 詳細: GS remaining after TEV cleavage / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: XPO1, CRM1 / プラスミド: pGEX4TT3 / 発現宿主: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌) / 参照: UniProt: O14980
Has protein modificationN

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Human full-length unliganded exportin-1 (XPO1) / タイプ: COMPLEX / Entity ID: all / 由来: RECOMBINANT
分子量値: 0.123 MDa / 実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Escherichia coli (大腸菌) / 株: BL21(DE3) / プラスミド: pGEX4TT3
緩衝液pH: 7.4
詳細: 20 mM HEPES pH 7.4, 110 mM KOAc, 2 mM Mg(OAc)2, 2 mM TCEP
試料濃度: 3.4 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
試料支持グリッドの材料: COPPER / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: Quantifoil R1.2/1.3
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 95 % / 凍結前の試料温度: 377 K

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 倍率（公称値）: 165000 X / 最大 デフォーカス（公称値）: 2200 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 900 nm
試料ホルダ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
撮影電子線照射量: 60 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)
撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 8568
電子光学装置エネルギーフィルター名称: TFS Selectris X / エネルギーフィルタースリット幅: 10 eV

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解析

EMソフトウェア
ID名称カテゴリ
1cryoSPARC粒子像選択
2Topaz粒子像選択
3SerialEM画像取得
5cryoSPARCCTF補正
8UCSF ChimeraXモデルフィッティング
9ISOLDEモデルフィッティング
10Cootモデルフィッティング
12cryoSPARC初期オイラー角割当
13cryoSPARC最終オイラー角割当
14cryoSPARC分類
15cryoSPARC３次元再構成
16PHENIXモデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
粒子像の選択選択した粒子像数: 1245354 / 詳細: blob picking followed by Topaz picking
3次元再構成解像度: 2.93 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 365756 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築B value: 124.05 / プロトコル: OTHER / 空間: REAL
詳細: Initial model was docked into maps using UCSF ChimeraX then manually built using Isolde and Coot and refined in PHENIX
原子モデル構築PDB-ID: 3GB8

3gb8


PDB chain-ID: A / Accession code: 3GB8 / Source name: PDB / タイプ: experimental model
精密化交差検証法: NONE
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
原子変位パラメータBiso mean: 124.05 Å2
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.00237472
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.464410124
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.03481164
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.00331293
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d3.5521957

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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