+データを開く
-基本情報
登録情報 | データベース: PDB / ID: 9b71 | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
タイトル | Cryo-EM structure of MraY in complex with analogue 3 | ||||||
要素 |
| ||||||
キーワード | TRANSFERASE / inhibitor / antibiotics | ||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 phospho-N-acetylmuramoyl-pentapeptide-transferase / phospho-N-acetylmuramoyl-pentapeptide-transferase activity / UDP-N-acetylmuramoyl-L-alanyl-D-glutamyl-meso-2,6-diaminopimelyl-D-alanyl-D-alanine:undecaprenyl-phosphate transferase activity / cell wall macromolecule biosynthetic process / phosphotransferase activity, for other substituted phosphate groups / peptidoglycan biosynthetic process / cell wall organization / regulation of cell shape / cell division / identical protein binding ...phospho-N-acetylmuramoyl-pentapeptide-transferase / phospho-N-acetylmuramoyl-pentapeptide-transferase activity / UDP-N-acetylmuramoyl-L-alanyl-D-glutamyl-meso-2,6-diaminopimelyl-D-alanyl-D-alanine:undecaprenyl-phosphate transferase activity / cell wall macromolecule biosynthetic process / phosphotransferase activity, for other substituted phosphate groups / peptidoglycan biosynthetic process / cell wall organization / regulation of cell shape / cell division / identical protein binding / metal ion binding / plasma membrane 類似検索 - 分子機能 | ||||||
生物種 | Lama glama (ラマ) Aquifex aeolicus VF5 (バクテリア) | ||||||
手法 | 電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.7 Å | ||||||
データ登録者 | Hao, A. / Lee, S.-Y. | ||||||
資金援助 | 米国, 1件
| ||||||
引用 | ジャーナル: Nat Commun / 年: 2024 タイトル: Development of a natural product optimization strategy for inhibitors against MraY, a promising antibacterial target. 著者: Kazuki Yamamoto / Toyotaka Sato / Aili Hao / Kenta Asao / Rintaro Kaguchi / Shintaro Kusaka / Radhakrishnam Raju Ruddarraju / Daichi Kazamori / Kiki Seo / Satoshi Takahashi / Motohiro ...著者: Kazuki Yamamoto / Toyotaka Sato / Aili Hao / Kenta Asao / Rintaro Kaguchi / Shintaro Kusaka / Radhakrishnam Raju Ruddarraju / Daichi Kazamori / Kiki Seo / Satoshi Takahashi / Motohiro Horiuchi / Shin-Ichi Yokota / Seok-Yong Lee / Satoshi Ichikawa / 要旨: MraY (phospho-N-acetylmuramoyl-pentapeptide-transferase) inhibitory natural products are attractive molecules as candidates for a new class of antibacterial agents to combat antimicrobial-resistant ...MraY (phospho-N-acetylmuramoyl-pentapeptide-transferase) inhibitory natural products are attractive molecules as candidates for a new class of antibacterial agents to combat antimicrobial-resistant bacteria. Structural optimization of these natural products is required to improve their drug-like properties for therapeutic use. However, chemical modifications of these natural products are painstaking tasks due to complex synthetic processes, which is a bottleneck in advancing natural products to the clinic. Here, we develop a strategy for a comprehensive in situ evaluation of the build-up library, which enables us to streamline the preparation of the analogue library and directly assess its biological activities. We apply this approach to a series of MraY inhibitory natural products. Through construction and evaluation of the 686-compound library, we identify promising analogues that exhibit potent and broad-spectrum antibacterial activity against highly drug-resistant strains in vitro as well as in vivo in an acute thigh infection model. Structures of the MraY-analogue complexes reveal distinct interaction patterns, suggesting that these analogues represent MraY inhibitors with unique binding modes. We further demonstrate the generality of our strategy by applying it to tubulin-binding natural products to modulate their tubulin polymerization activities. | ||||||
履歴 |
|
-構造の表示
構造ビューア | 分子: MolmilJmol/JSmol |
---|
-ダウンロードとリンク
-ダウンロード
PDBx/mmCIF形式 | 9b71.cif.gz | 346.8 KB | 表示 | PDBx/mmCIF形式 |
---|---|---|---|---|
PDB形式 | pdb9b71.ent.gz | 表示 | PDB形式 | |
PDBx/mmJSON形式 | 9b71.json.gz | ツリー表示 | PDBx/mmJSON形式 | |
その他 | その他のダウンロード |
-検証レポート
文書・要旨 | 9b71_validation.pdf.gz | 1.4 MB | 表示 | wwPDB検証レポート |
---|---|---|---|---|
文書・詳細版 | 9b71_full_validation.pdf.gz | 1.4 MB | 表示 | |
XML形式データ | 9b71_validation.xml.gz | 37 KB | 表示 | |
CIF形式データ | 9b71_validation.cif.gz | 52.7 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/b7/9b71 ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/b7/9b71 | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | 44294MC 9b70C C: 同じ文献を引用 (文献) M: このデータのモデリングに利用したマップデータ |
---|---|
類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索 |
-リンク
-集合体
登録構造単位 |
|
---|---|
1 |
|
-要素
#1: 抗体 | 分子量: 15057.651 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Lama glama (ラマ) / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) #2: タンパク質 | 分子量: 40954.684 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 由来: (組換発現) Aquifex aeolicus VF5 (バクテリア) 遺伝子: mraY, aq_053 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) 参照: UniProt: O66465, phospho-N-acetylmuramoyl-pentapeptide-transferase #3: 化合物 | 分子量: 962.140 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C46H75N9O13 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION #4: 水 | ChemComp-HOH / | 研究の焦点であるリガンドがあるか | Y | |
---|
-実験情報
-実験
実験 | 手法: 電子顕微鏡法 |
---|---|
EM実験 | 試料の集合状態: PARTICLE / 3次元再構成法: 単粒子再構成法 |
-試料調製
構成要素 | 名称: Complex of MraY AA dimer with nanobody bound / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#2 / 由来: RECOMBINANT | |||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
分子量 | 値: 0.2 MDa / 実験値: NO | |||||||||||||||||||||||||
由来(天然) | 生物種: Aquifex aeolicus VF5 (バクテリア) | |||||||||||||||||||||||||
由来(組換発現) | 生物種: Escherichia coli (大腸菌) | |||||||||||||||||||||||||
緩衝液 | pH: 8 / 詳細: 20mM Tris-HCl, 150mM NaCl, 2mM DTT, 5mM DM | |||||||||||||||||||||||||
緩衝液成分 |
| |||||||||||||||||||||||||
試料 | 濃度: 7.7 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES | |||||||||||||||||||||||||
試料支持 | グリッドの材料: GOLD / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: UltrAuFoil R1.2/1.3 | |||||||||||||||||||||||||
急速凍結 | 装置: LEICA EM GP / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 90 % / 凍結前の試料温度: 277 K |
-電子顕微鏡撮影
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
---|---|
顕微鏡 | モデル: FEI TITAN KRIOS |
電子銃 | 電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM |
電子レンズ | モード: BRIGHT FIELD / 倍率(公称値): 81000 X / 最大 デフォーカス(公称値): 1800 nm / 最小 デフォーカス(公称値): 800 nm / アライメント法: COMA FREE |
試料ホルダ | 凍結剤: NITROGEN 試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER |
撮影 | 平均露光時間: 4.6 sec. / 電子線照射量: 60 e/Å2 フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k) 撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 2087 |
電子光学装置 | エネルギーフィルター名称: GIF Bioquantum / エネルギーフィルタースリット幅: 20 eV |
画像スキャン | 横: 5760 / 縦: 4092 |
-解析
EMソフトウェア |
| ||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
CTF補正 | タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION | ||||||||||||||||||||||||
対称性 | 点対称性: C2 (2回回転対称) | ||||||||||||||||||||||||
3次元再構成 | 解像度: 2.7 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 68364 / 対称性のタイプ: POINT | ||||||||||||||||||||||||
原子モデル構築 | PDB-ID: 5CKR Accession code: 5CKR / Source name: PDB / タイプ: experimental model | ||||||||||||||||||||||||
拘束条件 |
|