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基本情報
登録情報 | データベース: PDB / ID: 8bej | ||||||
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タイトル | GABA-A receptor a5 homomer - a5V3 - APO | ||||||
![]() | Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-5 | ||||||
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機能・相同性 | ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() 類似検索 - 分子機能 | ||||||
生物種 | ![]() ![]() | ||||||
手法 | ![]() ![]() ![]() | ||||||
![]() | Miller, P.S. / Malinauskas, T.M. / Hardwick, S.W. / Chirgadze, D.Y. | ||||||
資金援助 | ![]()
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![]() | ![]() タイトル: The molecular basis of drug selectivity for α5 subunit-containing GABA receptors. 著者: Vikram Babu Kasaragod / Tomas Malinauskas / Ayla A Wahid / Judith Lengyel / Frederic Knoflach / Steven W Hardwick / Charlotte F Jones / Wan-Na Chen / Xavier Lucas / Kamel El Omari / Dimitri Y ...著者: Vikram Babu Kasaragod / Tomas Malinauskas / Ayla A Wahid / Judith Lengyel / Frederic Knoflach / Steven W Hardwick / Charlotte F Jones / Wan-Na Chen / Xavier Lucas / Kamel El Omari / Dimitri Y Chirgadze / A Radu Aricescu / Giuseppe Cecere / Maria-Clemencia Hernandez / Paul S Miller / ![]() ![]() 要旨: α5 subunit-containing γ-aminobutyric acid type A (GABA) receptors represent a promising drug target for neurological and neuropsychiatric disorders. Altered expression and function contributes to ...α5 subunit-containing γ-aminobutyric acid type A (GABA) receptors represent a promising drug target for neurological and neuropsychiatric disorders. Altered expression and function contributes to neurodevelopmental disorders such as Dup15q and Angelman syndromes, developmental epilepsy and autism. Effective drug action without side effects is dependent on both α5-subtype selectivity and the strength of the positive or negative allosteric modulation (PAM or NAM). Here we solve structures of drugs bound to the α5 subunit. These define the molecular basis of binding and α5 selectivity of the β-carboline, methyl 6,7-dimethoxy-4-ethyl-β-carboline-3-carboxylate (DMCM), type II benzodiazepine NAMs, and a series of isoxazole NAMs and PAMs. For the isoxazole series, each molecule appears as an 'upper' and 'lower' moiety in the pocket. Structural data and radioligand binding data reveal a positional displacement of the upper moiety containing the isoxazole between the NAMs and PAMs. Using a hybrid molecule we directly measure the functional contribution of the upper moiety to NAM versus PAM activity. Overall, these structures provide a framework by which to understand distinct modulator binding modes and their basis of α5-subtype selectivity, appreciate structure-activity relationships, and empower future structure-based drug design campaigns. | ||||||
履歴 |
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構造の表示
構造ビューア | 分子: ![]() ![]() |
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ダウンロードとリンク
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ダウンロード
PDBx/mmCIF形式 | ![]() | 788.8 KB | 表示 | ![]() |
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PDB形式 | ![]() | 535 KB | 表示 | ![]() |
PDBx/mmJSON形式 | ![]() | ツリー表示 | ![]() | |
その他 | ![]() |
-検証レポート
アーカイブディレクトリ | ![]() ![]() | HTTPS FTP |
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-関連構造データ
関連構造データ | ![]() 16005MC ![]() 8bgiC ![]() 8bhaC ![]() 8bhbC ![]() 8bhgC ![]() 8bhiC ![]() 8bhkC ![]() 8bhmC ![]() 8bhoC ![]() 8bhqC ![]() 8bhrC ![]() 8bhsC M: このデータのモデリングに利用したマップデータ C: 同じ文献を引用 ( |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性 ![]() |
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リンク
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集合体
登録構造単位 | ![]()
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1 |
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非結晶学的対称性 (NCS) | NCSドメイン:
NCSドメイン領域:
NCS oper:
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要素
#1: タンパク質 | 分子量: 41057.910 Da / 分子数: 5 変異: I79M,T82N,V98I,R101A,S103T,I142F,N145W,K151R,L152M,L155I,E156W,D157N,T160R,L161V,M165L,Q176D,A184E,H185Q,A186N,P287A,I336L,T340F,F344I,V335I 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) ![]() ![]() ![]() ![]() #2: 糖 | ChemComp-NAG / ![]() 研究の焦点であるリガンドがあるか | N | |
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-実験情報
-実験
実験 | 手法: ![]() |
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EM実験 | 試料の集合状態: PARTICLE / 3次元再構成法: ![]() |
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試料調製
構成要素 | 名称: GABA-A a5 homopentamer a5V3 / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT |
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分子量 | 値: 0.205 MDa / 実験値: NO |
由来(天然) | 生物種: ![]() ![]() |
由来(組換発現) | 生物種: ![]() ![]() |
緩衝液 | pH: 7.4 |
試料 | 濃度: 1.5 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色![]() ![]() |
急速凍結![]() | 凍結剤: ETHANE |
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電子顕微鏡撮影
実験機器 | ![]() モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
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顕微鏡 | モデル: FEI TITAN KRIOS |
電子銃 | 電子線源![]() ![]() |
電子レンズ | モード: DIFFRACTION![]() |
撮影 | 平均露光時間: 1.45 sec. / 電子線照射量: 49.27 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) |
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解析
ソフトウェア |
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CTF補正![]() | タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION | ||||||||||||||||||||||||||||||
3次元再構成![]() | 解像度: 3.24 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 11104 / 対称性のタイプ: POINT | ||||||||||||||||||||||||||||||
精密化 | 交差検証法: NONE 立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2 | ||||||||||||||||||||||||||||||
原子変位パラメータ | Biso mean: 130.71 Å2 | ||||||||||||||||||||||||||||||
拘束条件 |
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Refine LS restraints NCS |
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