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-基本情報
登録情報 | データベース: PDB / ID: 7upg | |||||||||||||||
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タイトル | Tau Paired Helical Filament from Alzheimer's Disease incubated with EGCG for 3 hours | |||||||||||||||
要素 | Isoform Tau-F of Microtubule-associated protein tau | |||||||||||||||
キーワード | PROTEIN FIBRIL / Amyloid / fibril / Alzheimer's / disease / disaggregant | |||||||||||||||
機能・相同性 | Activation of AMPK downstream of NMDARs / PKR-mediated signaling / Chem-KDH / Isoform Tau-F of Microtubule-associated protein tau 機能・相同性情報 | |||||||||||||||
生物種 | Homo sapiens (ヒト) | |||||||||||||||
手法 | 電子顕微鏡法 / らせん対称体再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.8 Å | |||||||||||||||
データ登録者 | Seidler, P.M. / Murray, K.A. / Boyer, D.R. / Ge, P. / Sawaya, M.R. / Eisenberg, D.S. | |||||||||||||||
資金援助 | 米国, 4件
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引用 | ジャーナル: Nat Commun / 年: 2022 タイトル: Structure-based discovery of small molecules that disaggregate Alzheimer's disease tissue derived tau fibrils in vitro. 著者: Paul M Seidler / Kevin A Murray / David R Boyer / Peng Ge / Michael R Sawaya / Carolyn J Hu / Xinyi Cheng / Romany Abskharon / Hope Pan / Michael A DeTure / Christopher K Williams / Dennis W ...著者: Paul M Seidler / Kevin A Murray / David R Boyer / Peng Ge / Michael R Sawaya / Carolyn J Hu / Xinyi Cheng / Romany Abskharon / Hope Pan / Michael A DeTure / Christopher K Williams / Dennis W Dickson / Harry V Vinters / David S Eisenberg / 要旨: Alzheimer's disease (AD) is the consequence of neuronal death and brain atrophy associated with the aggregation of protein tau into fibrils. Thus disaggregation of tau fibrils could be a therapeutic ...Alzheimer's disease (AD) is the consequence of neuronal death and brain atrophy associated with the aggregation of protein tau into fibrils. Thus disaggregation of tau fibrils could be a therapeutic approach to AD. The small molecule EGCG, abundant in green tea, has long been known to disaggregate tau and other amyloid fibrils, but EGCG has poor drug-like properties, failing to fully penetrate the brain. Here we have cryogenically trapped an intermediate of brain-extracted tau fibrils on the kinetic pathway to EGCG-induced disaggregation and have determined its cryoEM structure. The structure reveals that EGCG molecules stack in polar clefts between the paired helical protofilaments that pathologically define AD. Treating the EGCG binding position as a pharmacophore, we computationally screened thousands of drug-like compounds for compatibility for the pharmacophore, discovering several that experimentally disaggregate brain-derived tau fibrils in vitro. This work suggests the potential of structure-based, small-molecule drug discovery for amyloid diseases. | |||||||||||||||
履歴 |
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-構造の表示
構造ビューア | 分子: MolmilJmol/JSmol |
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-ダウンロードとリンク
-ダウンロード
PDBx/mmCIF形式 | 7upg.cif.gz | 187.3 KB | 表示 | PDBx/mmCIF形式 |
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PDB形式 | pdb7upg.ent.gz | 126.3 KB | 表示 | PDB形式 |
PDBx/mmJSON形式 | 7upg.json.gz | ツリー表示 | PDBx/mmJSON形式 | |
その他 | その他のダウンロード |
-検証レポート
文書・要旨 | 7upg_validation.pdf.gz | 1.7 MB | 表示 | wwPDB検証レポート |
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文書・詳細版 | 7upg_full_validation.pdf.gz | 1.7 MB | 表示 | |
XML形式データ | 7upg_validation.xml.gz | 33 KB | 表示 | |
CIF形式データ | 7upg_validation.cif.gz | 46.7 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/up/7upg ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/up/7upg | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | 26665MC 7upeC 7upfC C: 同じ文献を引用 (文献) M: このデータのモデリングに利用したマップデータ |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索 |
-リンク
-集合体
登録構造単位 |
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1 |
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-要素
#1: タンパク質 | 分子量: 45919.871 Da / 分子数: 10 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P10636-8 #2: 化合物 | ChemComp-KDH / ( 研究の焦点であるリガンドがあるか | Y | |
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-実験情報
-実験
実験 | 手法: 電子顕微鏡法 |
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EM実験 | 試料の集合状態: HELICAL ARRAY / 3次元再構成法: らせん対称体再構成法 |
-試料調製
構成要素 | 名称: Tau Paired Helical Filament from Alzheimer's Disease incubated with EGCG for 3 hours タイプ: TISSUE / Entity ID: #1 / 由来: NATURAL |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
緩衝液 | pH: 7 |
試料 | 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES |
急速凍結 | 凍結剤: ETHANE |
-電子顕微鏡撮影
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
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顕微鏡 | モデル: FEI TITAN KRIOS |
電子銃 | 電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM |
電子レンズ | モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス(公称値): 2000 nm / 最小 デフォーカス(公称値): 1000 nm |
撮影 | 電子線照射量: 0.66 e/Å2 フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 SUMMIT (4k x 4k) 実像数: 6988 |
-解析
ソフトウェア | 名称: PHENIX / バージョン: 1.20_4459: / 分類: 精密化 | ||||||||||||||||||||||||
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EMソフトウェア |
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CTF補正 | タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION | ||||||||||||||||||||||||
らせん対称 | 回転角度/サブユニット: 179.46 ° / 軸方向距離/サブユニット: 2.4 Å / らせん対称軸の対称性: C1 | ||||||||||||||||||||||||
3次元再構成 | 解像度: 3.8 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 29145 / 対称性のタイプ: HELICAL | ||||||||||||||||||||||||
原子モデル構築 | 空間: REAL | ||||||||||||||||||||||||
原子モデル構築 | PDB-ID: 6HRE Accession code: 6HRE / Source name: PDB / タイプ: experimental model | ||||||||||||||||||||||||
拘束条件 |
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