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万見
- PDB-7e14: Compound2_GLP-1R_OWL833_Gs complex structure -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7.0E+14
タイトルCompound2_GLP-1R_OWL833_Gs complex structure
要素
  • G protein
  • Glucagon-like peptide 1 receptor
  • Gs
  • Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
  • Nb35
キーワードMEMBRANE PROTEIN / ago-allosteric modulation of GLP-1R
機能・相同性
機能・相同性情報


glucagon-like peptide 1 receptor activity / Olfactory Signaling Pathway / Sensory perception of sweet, bitter, and umami (glutamate) taste / Synthesis, secretion, and inactivation of Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) / glucagon receptor activity / hormone secretion / Activation of the phototransduction cascade / positive regulation of blood pressure / post-translational protein targeting to membrane, translocation / Activation of G protein gated Potassium channels ...glucagon-like peptide 1 receptor activity / Olfactory Signaling Pathway / Sensory perception of sweet, bitter, and umami (glutamate) taste / Synthesis, secretion, and inactivation of Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) / glucagon receptor activity / hormone secretion / Activation of the phototransduction cascade / positive regulation of blood pressure / post-translational protein targeting to membrane, translocation / Activation of G protein gated Potassium channels / G-protein activation / G beta:gamma signalling through PI3Kgamma / Prostacyclin signalling through prostacyclin receptor / G beta:gamma signalling through PLC beta / ADP signalling through P2Y purinoceptor 1 / Thromboxane signalling through TP receptor / Presynaptic function of Kainate receptors / G beta:gamma signalling through CDC42 / Inhibition of voltage gated Ca2+ channels via Gbeta/gamma subunits / Glucagon-type ligand receptors / Adrenaline,noradrenaline inhibits insulin secretion / G alpha (12/13) signalling events / G beta:gamma signalling through BTK / ADP signalling through P2Y purinoceptor 12 / Cooperation of PDCL (PhLP1) and TRiC/CCT in G-protein beta folding / Thrombin signalling through proteinase activated receptors (PARs) / Ca2+ pathway / G alpha (z) signalling events / Extra-nuclear estrogen signaling / G alpha (s) signalling events / G alpha (q) signalling events / response to psychosocial stress / G alpha (i) signalling events / regulation of heart contraction / Glucagon-like Peptide-1 (GLP1) regulates insulin secretion / Vasopressin regulates renal water homeostasis via Aquaporins / peptide hormone binding / activation of adenylate cyclase activity / negative regulation of blood pressure / cAMP-mediated signaling / adenylate cyclase-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / photoreceptor disc membrane / Glucagon-type ligand receptors / cellular response to catecholamine stimulus / Glucagon-like Peptide-1 (GLP1) regulates insulin secretion / adenylate cyclase-activating dopamine receptor signaling pathway / cellular response to prostaglandin E stimulus / transmembrane signaling receptor activity / heterotrimeric G-protein complex / signaling receptor complex adaptor activity / positive regulation of cytosolic calcium ion concentration / G alpha (s) signalling events / learning or memory / cell surface receptor signaling pathway / G protein-coupled receptor signaling pathway / membrane / plasma membrane / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
: / GPCR, family 2, glucagon-like peptide-1 receptor / GPCR, family 2, glucagon-like peptide-1/glucagon receptor / G-protein coupled receptors family 2 signature 1. / Hormone receptor domain / GPCR, family 2, extracellular hormone receptor domain / G-protein coupled receptors family 2 profile 1. / Domain present in hormone receptors / GPCR family 2, extracellular hormone receptor domain superfamily / G-protein coupled receptors family 2 signature 2. ...: / GPCR, family 2, glucagon-like peptide-1 receptor / GPCR, family 2, glucagon-like peptide-1/glucagon receptor / G-protein coupled receptors family 2 signature 1. / Hormone receptor domain / GPCR, family 2, extracellular hormone receptor domain / G-protein coupled receptors family 2 profile 1. / Domain present in hormone receptors / GPCR family 2, extracellular hormone receptor domain superfamily / G-protein coupled receptors family 2 signature 2. / GPCR, family 2, secretin-like, conserved site / GPCR, family 2, secretin-like / 7 transmembrane receptor (Secretin family) / GPCR, family 2-like / G-protein coupled receptors family 2 profile 2. / Guanine nucleotide-binding protein, beta subunit / G-protein, beta subunit / G-protein beta WD-40 repeat / WD40 repeat, conserved site / Trp-Asp (WD) repeats signature. / Trp-Asp (WD) repeats profile. / Trp-Asp (WD) repeats circular profile. / WD domain, G-beta repeat / WD40 repeats / WD40 repeat / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
CHOLESTEROL / N-tert-butyl-6,7-bis(chloranyl)quinoxalin-2-amine / Chem-V6G / Glucagon-like peptide 1 receptor / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
Bos taurus (ウシ)
Rattus norvegicus (ドブネズミ)
synthetic construct (人工物)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.9 Å
データ登録者Cong, Z.T. / Chen, L.N. / Ma, H.L. / Yang, D.H. / Xu, H.E. / Zhang, Y. / Wang, M.W.
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2021
タイトル: Molecular insights into ago-allosteric modulation of the human glucagon-like peptide-1 receptor.
著者: Zhaotong Cong / Li-Nan Chen / Honglei Ma / Qingtong Zhou / Xinyu Zou / Chenyu Ye / Antao Dai / Qing Liu / Wei Huang / Xianqiang Sun / Xi Wang / Peiyu Xu / Lihua Zhao / Tian Xia / Wenge Zhong ...著者: Zhaotong Cong / Li-Nan Chen / Honglei Ma / Qingtong Zhou / Xinyu Zou / Chenyu Ye / Antao Dai / Qing Liu / Wei Huang / Xianqiang Sun / Xi Wang / Peiyu Xu / Lihua Zhao / Tian Xia / Wenge Zhong / Dehua Yang / H Eric Xu / Yan Zhang / Ming-Wei Wang /
要旨: The glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor is a validated drug target for metabolic disorders. Ago-allosteric modulators are capable of acting both as agonists on their own and as efficacy ...The glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor is a validated drug target for metabolic disorders. Ago-allosteric modulators are capable of acting both as agonists on their own and as efficacy enhancers of orthosteric ligands. However, the molecular details of ago-allosterism remain elusive. Here, we report three cryo-electron microscopy structures of GLP-1R bound to (i) compound 2 (an ago-allosteric modulator); (ii) compound 2 and GLP-1; and (iii) compound 2 and LY3502970 (a small molecule agonist), all in complex with heterotrimeric G. The structures reveal that compound 2 is covalently bonded to C347 at the cytoplasmic end of TM6 and triggers its outward movement in cooperation with the ECD whose N terminus penetrates into the GLP-1 binding site. This allows compound 2 to execute positive allosteric modulation through enhancement of both agonist binding and G protein coupling. Our findings offer insights into the structural basis of ago-allosterism at GLP-1R and may aid the design of better therapeutics.
履歴
登録2021年1月30日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBJ
改定 1.02021年7月7日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年3月27日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession

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構造の表示

ムービー
  • 登録構造単位
  • Jmolによる作画
  • ダウンロード
  • EMマップとの重ね合わせ
  • マップデータ: EMDB-30936
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
ムービービューア
構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Gs
B: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
G: G protein
N: Nb35
R: Glucagon-like peptide 1 receptor
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)142,59912
ポリマ－139,5135
非ポリマー3,0867
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551
Buried area15810 Å2
ΔGint-59 kcal/mol
Surface area49280 Å2

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要素

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タンパク質 , 5種, 5分子 ABGNR

#1: タンパク質 Gs


分子量: 28989.904 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト)
発現宿主: Insect cell expression vector pTIE1 (その他)
#2: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1 / Transducin beta chain 1


分子量: 37915.496 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Bos taurus (ウシ) / 遺伝子: GNB1
発現宿主: Insect cell expression vector pTIE1 (その他)
参照: UniProt: P62871
#3: タンパク質 G protein


分子量: 7861.143 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Rattus norvegicus (ドブネズミ)
発現宿主: Insect cell expression vector pTIE1 (その他)
#4: タンパク質 Nb35


分子量: 13885.439 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) synthetic construct (人工物)
発現宿主: Insect cell expression vector pTIE1 (その他)
#5: タンパク質 Glucagon-like peptide 1 receptor / GLP-1R


分子量: 50860.801 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GLP1R
発現宿主: Insect cell expression vector pTIE1 (その他)
参照: UniProt: P43220

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非ポリマー , 3種, 7分子

#6: 化合物 ChemComp-V6G / 3-[(1S,2S)-1-(5-[(4S)-2,2-dimethyloxan-4-yl]-2-{(4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-3-[3-(4-fluoro-1-methyl-1H-indazol-5-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl]-4-methyl-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carbonyl}-1H-indol-1-yl)-2-methylcyclopropyl]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-one


分子量: 882.956 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C48H48F2N10O5 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#7: 化合物
ChemComp-CLR / CHOLESTEROL / コレステロ-ル


分子量: 386.654 Da / 分子数: 5 / 由来タイプ: 合成 / 式: C27H46O
#8: 化合物 ChemComp-HNO / N-tert-butyl-6,7-bis(chloranyl)quinoxalin-2-amine


分子量: 270.158 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C12H13Cl2N3

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素
ID名称タイプEntity IDParent-ID由来
1compound2_GLP1R_OWL833_Gs-complexCOMPLEX#1-#50MULTIPLE SOURCES
2GsCOMPLEX#11RECOMBINANT
3Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1COMPLEX#21RECOMBINANT
4G proteinCOMPLEX#31RECOMBINANT
5Nb35COMPLEX#41RECOMBINANT
6Glucagon-like peptide 1 receptorCOMPLEX#51RECOMBINANT
由来(天然)
IDEntity assembly-ID生物種Ncbi tax-ID
21Homo sapiens (ヒト)9606
32Bos taurus (ウシ)9913
43Rattus norvegicus (ドブネズミ)10166
54synthetic construct (人工物)32630
65Homo sapiens (ヒト)9606
由来(組換発現)
IDEntity assembly-ID生物種Ncbi tax-ID
21Insect cell expression vector pTIE1 (その他)266783
32Insect cell expression vector pTIE1 (その他)266783
43Insect cell expression vector pTIE1 (その他)266783
54Insect cell expression vector pTIE1 (その他)266783
65Insect cell expression vector pTIE1 (その他)266783
緩衝液pH: 7.5
試料濃度: 10 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: OTHER
電子レンズモード: BRIGHT FIELD
撮影電子線照射量: 80 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 2.9 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 345411 / 対称性のタイプ: POINT

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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