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- EMDB-46448: CryoEM structure of PAR2 with endogenous tethered ligand. -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-46448
タイトルCryoEM structure of PAR2 with endogenous tethered ligand.
マップデータ
試料
  • 複合体: Complex of PAR2 with G proteins
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
    • タンパク質・ペプチド: scFv16
    • タンパク質・ペプチド: Proteinase-activated receptor 2
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha, Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short chimera,Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short
キーワードPAR2 / endogenous ligand / IMMUNE SYSTEM
機能・相同性
機能・相同性情報


positive regulation of neutrophil mediated killing of gram-negative bacterium / : / positive regulation of renin secretion into blood stream / positive regulation of eosinophil degranulation / mature conventional dendritic cell differentiation / leukocyte proliferation / positive regulation of glomerular filtration / regulation of chemokine (C-X-C motif) ligand 2 production / negative regulation of toll-like receptor 3 signaling pathway / positive regulation of toll-like receptor 3 signaling pathway ...positive regulation of neutrophil mediated killing of gram-negative bacterium / : / positive regulation of renin secretion into blood stream / positive regulation of eosinophil degranulation / mature conventional dendritic cell differentiation / leukocyte proliferation / positive regulation of glomerular filtration / regulation of chemokine (C-X-C motif) ligand 2 production / negative regulation of toll-like receptor 3 signaling pathway / positive regulation of toll-like receptor 3 signaling pathway / thrombin-activated receptor activity / positive regulation of actin filament depolymerization / positive regulation of toll-like receptor 2 signaling pathway / cell-cell junction maintenance / Fatty Acids bound to GPR40 (FFAR1) regulate insulin secretion / Acetylcholine regulates insulin secretion / phospholipase C-activating G protein-coupled glutamate receptor signaling pathway / positive regulation of toll-like receptor 4 signaling pathway / positive regulation of pseudopodium assembly / T cell activation involved in immune response / PLC beta mediated events / phospholipase C-activating serotonin receptor signaling pathway / positive regulation of cytokine production involved in immune response / entrainment of circadian clock / regulation of platelet activation / positive regulation of phagocytosis, engulfment / negative regulation of chemokine production / positive regulation of chemotaxis / neutrophil activation / positive regulation of leukocyte chemotaxis / establishment of endothelial barrier / regulation of JNK cascade / positive regulation of positive chemotaxis / regulation of canonical NF-kappaB signal transduction / regulation of canonical Wnt signaling pathway / negative regulation of JNK cascade / glutamate receptor signaling pathway / leukocyte migration / positive regulation of Rho protein signal transduction / regulation of blood coagulation / pseudopodium / positive regulation of interleukin-10 production / PKA activation in glucagon signalling / phototransduction, visible light / developmental growth / hair follicle placode formation / G-protein alpha-subunit binding / photoreceptor outer segment / negative regulation of tumor necrosis factor-mediated signaling pathway / neuropeptide signaling pathway / postsynaptic cytosol / D1 dopamine receptor binding / intracellular transport / vascular endothelial cell response to laminar fluid shear stress / renal water homeostasis / activation of adenylate cyclase activity / Hedgehog 'off' state / adenylate cyclase-activating adrenergic receptor signaling pathway / positive regulation of chemokine production / response to prostaglandin E / negative regulation of protein kinase activity / enzyme regulator activity / positive regulation of GTPase activity / cellular response to glucagon stimulus / regulation of insulin secretion / GTPase activator activity / Peptide ligand-binding receptors / adenylate cyclase activator activity / positive regulation of superoxide anion generation / Turbulent (oscillatory, disturbed) flow shear stress activates signaling by PIEZO1 and integrins in endothelial cells / positive regulation of interleukin-1 beta production / trans-Golgi network membrane / positive regulation of interleukin-8 production / positive regulation of JNK cascade / negative regulation of inflammatory response to antigenic stimulus / negative regulation of insulin secretion / G protein-coupled receptor binding / G protein-coupled receptor activity / bone development / positive regulation of interleukin-6 production / G-protein beta/gamma-subunit complex binding / platelet aggregation / Olfactory Signaling Pathway / Activation of the phototransduction cascade / cognition / G beta:gamma signalling through PLC beta / Presynaptic function of Kainate receptors / Thromboxane signalling through TP receptor / G protein-coupled acetylcholine receptor signaling pathway / G-protein activation / positive regulation of type II interferon production / Activation of G protein gated Potassium channels / Inhibition of voltage gated Ca2+ channels via Gbeta/gamma subunits / adenylate cyclase-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / Prostacyclin signalling through prostacyclin receptor / G beta:gamma signalling through CDC42 / Glucagon signaling in metabolic regulation / G beta:gamma signalling through BTK / Synthesis, secretion, and inactivation of Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) / ADP signalling through P2Y purinoceptor 12
類似検索 - 分子機能
Protease-activated receptor 2 / Protease-activated receptor / G-protein alpha subunit, group Q / G-protein alpha subunit, group S / Guanine nucleotide binding protein (G-protein), alpha subunit / G protein alpha subunit, helical insertion / G-protein alpha subunit / G-alpha domain profile. / G protein alpha subunit / G-protein, gamma subunit ...Protease-activated receptor 2 / Protease-activated receptor / G-protein alpha subunit, group Q / G-protein alpha subunit, group S / Guanine nucleotide binding protein (G-protein), alpha subunit / G protein alpha subunit, helical insertion / G-protein alpha subunit / G-alpha domain profile. / G protein alpha subunit / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. / G-protein gamma-like domain / G-protein gamma-like domain superfamily / GGL domain / G protein gamma subunit-like motifs / GGL domain / G protein beta WD-40 repeat protein / Guanine nucleotide-binding protein, beta subunit / G-protein, beta subunit / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM / G-protein coupled receptors family 1 profile. / 7 transmembrane receptor (rhodopsin family) / G-protein beta WD-40 repeat / WD40 repeat, conserved site / Trp-Asp (WD) repeats signature. / Trp-Asp (WD) repeats profile. / Trp-Asp (WD) repeats circular profile. / WD40 repeats / WD40 repeat / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
Guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha / Proteinase-activated receptor 2 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1 / Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト) / unidentified (未定義)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.1 Å
データ登録者Lyu Z / Lyu X / McGrath AP / Kang Y
資金援助1件
OrganizationGrant number国
Not funded
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2025
タイトル: Structural basis for the activation of proteinase-activated receptors PAR1 and PAR2.
著者: Zongyang Lyu / Xiaoxuan Lyu / Andrey G Malyutin / Guliang Xia / Daniel Carney / Vinicius M Alves / Matthew Falk / Nidhi Arora / Hua Zou / Aaron P McGrath / Yanyong Kang /
要旨: Members of the proteinase-activated receptor (PAR) subfamily of G protein-coupled receptors (GPCRs) play critical roles in processes like hemostasis, thrombosis, development, wound healing, ...Members of the proteinase-activated receptor (PAR) subfamily of G protein-coupled receptors (GPCRs) play critical roles in processes like hemostasis, thrombosis, development, wound healing, inflammation, and cancer progression. Comprising PAR1-PAR4, these receptors are specifically activated by protease cleavage at their extracellular amino terminus, revealing a 'tethered ligand' that self-activates the receptor. This triggers complex intracellular signaling via G proteins and beta-arrestins, linking external protease signals to cellular functions. To date, direct structural visualization of these ligand-receptor complexes has been limited. Here, we present structural snapshots of activated PAR1 and PAR2 bound to their endogenous tethered ligands, revealing a shallow and constricted orthosteric binding pocket. Comparisons with antagonist-bound structures show minimal conformational changes in the TM6 helix and larger movements of TM7 upon activation. These findings reveal a common activation mechanism for PAR1 and PAR2, highlighting critical residues involved in ligand recognition. Additionally, the structure of PAR2 bound to a pathway selective antagonist, GB88, demonstrates how potent orthosteric engagement can be achieved by a small molecule mimicking the endogenous tethered ligand's interactions.
履歴
登録2024年8月6日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年5月7日-
マップ公開2025年5月7日-
更新2025年5月28日-
現状2025年5月28日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_46448.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_46448.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 52.7 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.92 Å/pix.
x 240 pix.
= 220.8 Å		0.92 Å/pix.
x 240 pix.
= 220.8 Å		0.92 Å/pix.
x 240 pix.
= 220.8 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.92 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.1
最小 - 最大-0.0016830396 - 1.9832155
平均 (標準偏差)0.0018773864 (±0.02974142)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ240240240
Spacing240240240
セルA=B=C: 220.8 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_46448_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_46448_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Complex of PAR2 with G proteins

全体名称: Complex of PAR2 with G proteins
要素
  • 複合体: Complex of PAR2 with G proteins
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
    • タンパク質・ペプチド: scFv16
    • タンパク質・ペプチド: Proteinase-activated receptor 2
    • タンパク質・ペプチド: Guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha, Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short chimera,Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short

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超分子 #1: Complex of PAR2 with G proteins

超分子名称: Complex of PAR2 with G proteins / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: all
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1

分子名称: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 37.285734 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: SELDQLRQEA EQLKNQIRDA RKACADATLS QITNNIDPVG RIQMRTRRTL RGHLAKIYAM HWGTDSRLLV SASQDGKLII WDSYTTNKV HAIPLRSSWV MTCAYAPSGN YVACGGLDNI CSIYNLKTRE GNVRVSRELA GHTGYLSCCR FLDDNQIVTS S GDTTCALW ...文字列:
SELDQLRQEA EQLKNQIRDA RKACADATLS QITNNIDPVG RIQMRTRRTL RGHLAKIYAM HWGTDSRLLV SASQDGKLII WDSYTTNKV HAIPLRSSWV MTCAYAPSGN YVACGGLDNI CSIYNLKTRE GNVRVSRELA GHTGYLSCCR FLDDNQIVTS S GDTTCALW DIETGQQTTT FTGHTGDVMS LSLAPDTRLF VSGACDASAK LWDVREGMCR QTFTGHESDI NAICFFPNGN AF ATGSDDA TCRLFDLRAD QELMTYSHDN IICGITSVSF SKSGRLLLAG YDDFNCNVWD ALKADRAGVL AGHDNRVSCL GVT DDGMAV ATGSWDSFLK IWN

UniProtKB: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1

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分子 #2: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2

分子名称: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 6.504446 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列:
NTASIAQARK LVEQLKMEAN IDRIKVSKAA ADLMAYCEAH AKEDPLLTPV PASENPFRE

UniProtKB: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2

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分子 #3: scFv16

分子名称: scFv16 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: unidentified (未定義)
分子量理論値: 26.679721 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: DVQLVESGGG LVQPGGSRKL SCSASGFAFS SFGMHWVRQA PEKGLEWVAY ISSGSGTIYY ADTVKGRFTI SRDDPKNTLF LQMTSLRSE DTAMYYCVRS IYYYGSSPFD FWGQGTTLTV SSGGGGSGGG GSGGGGSDIV MTQATSSVPV TPGESVSISC R SSKSLLHS ...文字列:
DVQLVESGGG LVQPGGSRKL SCSASGFAFS SFGMHWVRQA PEKGLEWVAY ISSGSGTIYY ADTVKGRFTI SRDDPKNTLF LQMTSLRSE DTAMYYCVRS IYYYGSSPFD FWGQGTTLTV SSGGGGSGGG GSGGGGSDIV MTQATSSVPV TPGESVSISC R SSKSLLHS NGNTYLYWFL QRPGQSPQLL IYRMSNLASG VPDRFSGSGS GTAFTLTISR LEAEDVGVYY CMQHLEYPLT FG AGTKLEL KAAA

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分子 #4: Proteinase-activated receptor 2

分子名称: Proteinase-activated receptor 2 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 4 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 44.173203 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MRSPSAAWLL GAAILLAASL SCSGTIQGTN RSSKGRSLIG KVDGTSHVTG KGVTVETVFS VDEFSASVLT GKLTTVFLPI VYTIVFVVG LPSNGMALWV FLFRTKKKHP AVIYMANLAL ADLLSVIWFP LKIAYHIHGN NWIYGEALCN VLIGFFYGNM Y CSILFMTC ...文字列:
MRSPSAAWLL GAAILLAASL SCSGTIQGTN RSSKGRSLIG KVDGTSHVTG KGVTVETVFS VDEFSASVLT GKLTTVFLPI VYTIVFVVG LPSNGMALWV FLFRTKKKHP AVIYMANLAL ADLLSVIWFP LKIAYHIHGN NWIYGEALCN VLIGFFYGNM Y CSILFMTC LSVQRYWVIV NPMGHSRKKA NIAIGISLAI WLLILLVTIP LYVVKQTIFI PALNITTCHD VLPEQLLVGD MF NYFLSLA IGVFLFPAFL TASAYVLMIR MLRSSAMDEN SEKKRKRAIK LIVTVLAMYL ICFTPSNLLL VVHYFLIKSQ GQS HVYALY IVALCLSTLN SCIDPFVYYF VSHDFRDHAK NALLCRSVRT VKQMQVSLTS KKHSRKSSSY SSSSTTVKTS Y

UniProtKB: Proteinase-activated receptor 2

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分子 #5: Guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha, Guanine nu...

分子名称: Guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha, Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short chimera,Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short
タイプ: protein_or_peptide / ID: 5 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 41.972578 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MGCTLSAEDK AAVERSKMID RNLREDGEKA RRELKLLLLG TGESGKSTFI KQMRIIHGSG YSDEDKRGFT KLVYQNIFTA MQAMIRAMD TLKIPYKYEH NKAHAQLVRE VDVEKVSAFE NPYVDAIKSL WNDPGIQECY DRRREYQLSD STKYYLNDLD R VADPAYLP ...文字列:
MGCTLSAEDK AAVERSKMID RNLREDGEKA RRELKLLLLG TGESGKSTFI KQMRIIHGSG YSDEDKRGFT KLVYQNIFTA MQAMIRAMD TLKIPYKYEH NKAHAQLVRE VDVEKVSAFE NPYVDAIKSL WNDPGIQECY DRRREYQLSD STKYYLNDLD R VADPAYLP TQQDVLRVRV PTTGIIEYPF DLQKVNFHMF DVGGQRSERR KWIQCFNDVT AIIFVVDSSD YNRLQEALND FK SIWNNRW LRTISVILFL NKQDLLAEKV LAGKSKIEDY FPEFARYTTP EDATPEPGED PRVTRAKYFI RKEFVDISTA SGD GRHICY PHFTCAVDTE NARRIFNDCK DIILQMNLRE YNLV

UniProtKB: Guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha, Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7
グリッドモデル: Quantifoil / 材質: GOLD / メッシュ: 300 / 支持フィルム - 材質: GOLD / 支持フィルム - トポロジー: HOLEY / 支持フィルム - Film thickness: 50 / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 60 sec.
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS GLACIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: TFS FALCON 4i (4k x 4k)
平均電子線量: 45.0 e/Å2
電子線加速電圧: 200 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.0 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.8 µm

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画像解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: INSILICO MODEL
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.1 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 404635
初期 角度割当タイプ: NOT APPLICABLE
最終 角度割当タイプ: NOT APPLICABLE
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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