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- EMDB-45803: Structural basis of BAK sequestration by MCL-1 and consequences f... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-45803
タイトルStructural basis of BAK sequestration by MCL-1 and consequences for apoptosis initiation
マップデータ
試料
  • 複合体: hetero-tetrameric Complex of Sab11M heavy and long chain, MBP_MCL1 fusion protein, and BAK-BH3
    • タンパク質・ペプチド: Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1
    • タンパク質・ペプチド: Bcl-2 homologous antagonist/killer
    • タンパク質・ペプチド: Synthetic antibody, Fab fragment, Heavy Chain
    • タンパク質・ペプチド: Synthetic antibody, Fab fragment, Light Chain
キーワードAnti-apoptosis / Mitochondrial poration / BCL-2 family / Cell fate / APOPTOSIS
機能・相同性
機能・相同性情報


Activation and oligomerization of BAK protein / BH domain binding / B cell negative selection / BAK complex / negative regulation of endoplasmic reticulum calcium ion concentration / response to fungus / response to mycotoxin / limb morphogenesis / Release of apoptotic factors from the mitochondria / apoptotic process involved in blood vessel morphogenesis ...Activation and oligomerization of BAK protein / BH domain binding / B cell negative selection / BAK complex / negative regulation of endoplasmic reticulum calcium ion concentration / response to fungus / response to mycotoxin / limb morphogenesis / Release of apoptotic factors from the mitochondria / apoptotic process involved in blood vessel morphogenesis / post-embryonic camera-type eye morphogenesis / endocrine pancreas development / establishment or maintenance of transmembrane electrochemical gradient / B cell apoptotic process / positive regulation of mitochondrial outer membrane permeabilization involved in apoptotic signaling pathway / negative regulation of mitochondrial outer membrane permeabilization involved in apoptotic signaling pathway / endoplasmic reticulum calcium ion homeostasis / regulation of mitochondrial membrane permeability / calcium ion transport into cytosol / fibroblast apoptotic process / response to UV-C / mitochondrial fusion / Bcl-2 family protein complex / myeloid cell homeostasis / porin activity / thymocyte apoptotic process / pore complex / negative regulation of release of cytochrome c from mitochondria / positive regulation of IRE1-mediated unfolded protein response / positive regulation of release of cytochrome c from mitochondria / vagina development / positive regulation of calcium ion transport into cytosol / B cell homeostasis / positive regulation of proteolysis / blood vessel remodeling / intrinsic apoptotic signaling pathway in response to endoplasmic reticulum stress / cellular response to unfolded protein / Pyroptosis / animal organ regeneration / heat shock protein binding / extrinsic apoptotic signaling pathway in absence of ligand / intrinsic apoptotic signaling pathway / release of cytochrome c from mitochondria / epithelial cell proliferation / regulation of mitochondrial membrane potential / response to gamma radiation / positive regulation of protein-containing complex assembly / apoptotic signaling pathway / establishment of localization in cell / response to hydrogen peroxide / cellular response to mechanical stimulus / intrinsic apoptotic signaling pathway in response to DNA damage / cellular response to UV / protein-folding chaperone binding / channel activity / response to ethanol / transmembrane transporter binding / mitochondrial outer membrane / regulation of cell cycle / positive regulation of apoptotic process / response to xenobiotic stimulus / protein heterodimerization activity / negative regulation of cell population proliferation / negative regulation of gene expression / apoptotic process / protein-containing complex binding / endoplasmic reticulum / protein homodimerization activity / mitochondrion / metal ion binding / identical protein binding / cytosol
類似検索 - 分子機能
Apoptosis regulator, Bcl-2, BH3 motif, conserved site / Apoptosis regulator, Bcl-2 family BH3 motif signature. / Apoptosis regulator, Bcl-2, BH1 motif, conserved site / Apoptosis regulator, Bcl-2 family BH1 motif signature. / Apoptosis regulator, Bcl-2, BH2 motif, conserved site / Apoptosis regulator, Bcl-2 family BH2 motif signature. / Bcl-2 family / BCL (B-Cell lymphoma); contains BH1, BH2 regions / Bcl2-like / Bcl-2, Bcl-2 homology region 1-3 ...Apoptosis regulator, Bcl-2, BH3 motif, conserved site / Apoptosis regulator, Bcl-2 family BH3 motif signature. / Apoptosis regulator, Bcl-2, BH1 motif, conserved site / Apoptosis regulator, Bcl-2 family BH1 motif signature. / Apoptosis regulator, Bcl-2, BH2 motif, conserved site / Apoptosis regulator, Bcl-2 family BH2 motif signature. / Bcl-2 family / BCL (B-Cell lymphoma); contains BH1, BH2 regions / Bcl2-like / Bcl-2, Bcl-2 homology region 1-3 / Apoptosis regulator proteins, Bcl-2 family / BCL2-like apoptosis inhibitors family profile. / Bcl-2-like superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Bcl-2 homologous antagonist/killer
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.34 Å
データ登録者Uchikawa E / Myasnikov A / Dey R / Moldoveanu T
資金援助 米国, 1件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)R01GM129470 米国
引用ジャーナル: Mol Cell / 年: 2025
タイトル: Structural basis of BAK sequestration by MCL-1 in apoptosis.
著者: Shagun Srivastava / Giridhar Sekar / Adedolapo Ojoawo / Anup Aggarwal / Elisabeth Ferreira / Emiko Uchikawa / Meek Yang / Christy R Grace / Raja Dey / Yi-Lun Lin / Cristina D Guibao / ...著者: Shagun Srivastava / Giridhar Sekar / Adedolapo Ojoawo / Anup Aggarwal / Elisabeth Ferreira / Emiko Uchikawa / Meek Yang / Christy R Grace / Raja Dey / Yi-Lun Lin / Cristina D Guibao / Seetharaman Jayaraman / Somnath Mukherjee / Anthony A Kossiakoff / Bin Dong / Alexander Myasnikov / Tudor Moldoveanu /
要旨: Apoptosis controls cell fate, ensuring tissue homeostasis and promoting disease when dysregulated. The rate-limiting step in apoptosis is mitochondrial poration by the effector B cell lymphoma 2 (BCL- ...Apoptosis controls cell fate, ensuring tissue homeostasis and promoting disease when dysregulated. The rate-limiting step in apoptosis is mitochondrial poration by the effector B cell lymphoma 2 (BCL-2) family proteins BAK and BAX, which are activated by initiator BCL-2 homology 3 (BH3)-only proteins (e.g., BIM) and inhibited by guardian BCL-2 family proteins (e.g., MCL-1). We integrated structural, biochemical, and pharmacological approaches to characterize the human prosurvival MCL-1:BAK complex assembled from their BCL-2 globular core domains. We reveal a canonical interaction with BAK BH3 bound to the hydrophobic groove of MCL-1 and disordered and highly dynamic BAK regions outside the complex interface. We predict similar conformations of activated effectors in complex with other guardians or effectors. The MCL-1:BAK complex is a major cancer drug target. We show that MCL-1 inhibitors are inefficient in neutralizing the MCL-1:BAK complex, requiring high doses to initiate apoptosis. Our study underscores the need to design superior clinical candidate MCL-1 inhibitors.
履歴
登録2024年7月18日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年6月4日-
マップ公開2025年6月4日-
更新2025年6月4日-
現状2025年6月4日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_45803.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_45803.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 64 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
1.45 Å/pix.
x 256 pix.
= 371.712 Å		1.45 Å/pix.
x 256 pix.
= 371.712 Å		1.45 Å/pix.
x 256 pix.
= 371.712 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.452 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.009
最小 - 最大-0.023974746 - 0.04778508
平均 (標準偏差)0.000025617737 (±0.000621359)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ256256256
Spacing256256256
セルA=B=C: 371.712 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_45803_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_45803_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : hetero-tetrameric Complex of Sab11M heavy and long chain, MBP_MCL...

全体名称: hetero-tetrameric Complex of Sab11M heavy and long chain, MBP_MCL1 fusion protein, and BAK-BH3
要素
  • 複合体: hetero-tetrameric Complex of Sab11M heavy and long chain, MBP_MCL1 fusion protein, and BAK-BH3
    • タンパク質・ペプチド: Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1
    • タンパク質・ペプチド: Bcl-2 homologous antagonist/killer
    • タンパク質・ペプチド: Synthetic antibody, Fab fragment, Heavy Chain
    • タンパク質・ペプチド: Synthetic antibody, Fab fragment, Light Chain

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超分子 #1: hetero-tetrameric Complex of Sab11M heavy and long chain, MBP_MCL...

超分子名称: hetero-tetrameric Complex of Sab11M heavy and long chain, MBP_MCL1 fusion protein, and BAK-BH3
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: all
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1

分子名称: Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 57.152789 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli (大腸菌)
配列文字列: KIEEGKLVIW INGDKGYNGL AEVGKKFEKD TGIKVTVEHP DKLEEKFPQV AATGDGPDII FWAHDRFGGY AQSGLLAEIT PDKAFQDKL YPFTWDAVRY NGKLIAYPIA VEALSLIYNK DLLPNPPKTW EEIPALDKEL KAKGKSALMF NLQEPYFTWP L IAADGGYA ...文字列:
KIEEGKLVIW INGDKGYNGL AEVGKKFEKD TGIKVTVEHP DKLEEKFPQV AATGDGPDII FWAHDRFGGY AQSGLLAEIT PDKAFQDKL YPFTWDAVRY NGKLIAYPIA VEALSLIYNK DLLPNPPKTW EEIPALDKEL KAKGKSALMF NLQEPYFTWP L IAADGGYA FKYENGKYDI KDVGVDNAGA KAGLTFLVDL IKNKHMNADT DYSIAEAAFN KGETAMTING PWAWSNIDTS KV NYGVTVL PTFKGQPSKP FVGVLSAGIN AASPNKELAK EFLENYLLTD EGLEAVNKDK PLGAVALKSY EEELAKDPRI AAT MENAQK GEIMPNIPQM SAFWYAVRTA VINAASGRQT VDEALKDAQT IIELYRQSLE IISRYLREQA TGAADTAPMG RSGA TSRKA LETLRRVGDG VQRNHETAFQ GMLRKLDIKN EDDVKSLSRV MIHVFSDGVT NWGRIVTLIS FGAFVAKHLK TINQE SAIE PLAESITDVL VRTKRDWLVK QRGWDGFVEF F

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分子 #2: Bcl-2 homologous antagonist/killer

分子名称: Bcl-2 homologous antagonist/killer / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 2.366679 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli (大腸菌)
配列文字列:
STMGQVGRQL AIIGDDINRR Y

UniProtKB: Bcl-2 homologous antagonist/killer

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分子 #3: Synthetic antibody, Fab fragment, Heavy Chain

分子名称: Synthetic antibody, Fab fragment, Heavy Chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 24.534371 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli (大腸菌)
配列文字列: EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFNLS SSSIHWVRQA PGKGLEWVAS IYSYYGSTSY ADSVKGRFTI SADTSKNTAY LQMNSLRAE DTAVYYCARE YHSYWSYSWW PRVGLDYWGQ GTLVTVSSAS TKGPSVFPLA PASKSAAAAT AALGCLVKDY F PEPVTVSW ...文字列:
EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGFNLS SSSIHWVRQA PGKGLEWVAS IYSYYGSTSY ADSVKGRFTI SADTSKNTAY LQMNSLRAE DTAVYYCARE YHSYWSYSWW PRVGLDYWGQ GTLVTVSSAS TKGPSVFPLA PASKSAAAAT AALGCLVKDY F PEPVTVSW NSGALTSGVH TFPAVLQSSG LYSLSSVVTV PSSSLGTQTY ICNVNHKPSN TKVDKKVEPK SC

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分子 #4: Synthetic antibody, Fab fragment, Light Chain

分子名称: Synthetic antibody, Fab fragment, Light Chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 4 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 23.109719 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli (大腸菌)
配列文字列: AQMTQSPSSL SASVGDRVTI TCRASQSVSS AVAWYQQKPG KAPKLLIYSA SSLYSGVPSR FSGSRSGTDF TLTISSLQPE DFATYYCQQ ASLTALLTFG QGTKVEIKRT VAAPSVFIFP PSDSQLKSGT ASVVCLLNNF YPREAKVQWK VDNALQSGNS Q ESVTEQDS ...文字列:
AQMTQSPSSL SASVGDRVTI TCRASQSVSS AVAWYQQKPG KAPKLLIYSA SSLYSGVPSR FSGSRSGTDF TLTISSLQPE DFATYYCQQ ASLTALLTFG QGTKVEIKRT VAAPSVFIFP PSDSQLKSGT ASVVCLLNNF YPREAKVQWK VDNALQSGNS Q ESVTEQDS KDSTYSLSST LTLSKADYEK HKVYACEVTH QGLSSPVTKS FNRGEC

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: TFS FALCON 4i (4k x 4k)
平均電子線量: 40.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.5 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.5 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: PDB ENTRY
PDBモデル - PDB ID:

5lof

最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.34 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 150154
初期 角度割当タイプ: PROJECTION MATCHING
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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