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- PDB-7eo4: Cryo-EM of Sphingosine 1-phosphate receptor 1 / Gi complex bound ... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7eo4
タイトルCryo-EM of Sphingosine 1-phosphate receptor 1 / Gi complex bound to BAF312
要素
  • (Guanine nucleotide-binding protein ...) x 3
  • Sphingosine 1-phosphate receptor 1
  • scFv16
キーワードMEMBRANE PROTEIN / GPCR
機能・相同性
機能・相同性情報


cardiac muscle tissue growth involved in heart morphogenesis / blood vessel maturation / sphingolipid binding / sphingosine-1-phosphate receptor activity / Lysosphingolipid and LPA receptors / endothelial cell differentiation / heart trabecula morphogenesis / regulation of bone mineralization / sphingosine-1-phosphate receptor signaling pathway / leukocyte chemotaxis ...cardiac muscle tissue growth involved in heart morphogenesis / blood vessel maturation / sphingolipid binding / sphingosine-1-phosphate receptor activity / Lysosphingolipid and LPA receptors / endothelial cell differentiation / heart trabecula morphogenesis / regulation of bone mineralization / sphingosine-1-phosphate receptor signaling pathway / leukocyte chemotaxis / regulation of bone resorption / positive regulation of positive chemotaxis / regulation of metabolic process / negative regulation of stress fiber assembly / lamellipodium assembly / transmission of nerve impulse / regulation of cell adhesion / positive regulation of protein localization to cell cortex / Adenylate cyclase inhibitory pathway / T cell migration / D2 dopamine receptor binding / response to prostaglandin E / G protein-coupled serotonin receptor binding / adenylate cyclase regulator activity / adenylate cyclase-inhibiting serotonin receptor signaling pathway / cellular response to forskolin / regulation of mitotic spindle organization / Regulation of insulin secretion / positive regulation of smooth muscle cell proliferation / positive regulation of cholesterol biosynthetic process / G protein-coupled receptor binding / adenylate cyclase-inhibiting G protein-coupled receptor signaling pathway / brain development / G protein-coupled receptor activity / adenylate cyclase-modulating G protein-coupled receptor signaling pathway / response to peptide hormone / G-protein beta/gamma-subunit complex binding / centriolar satellite / Olfactory Signaling Pathway / Activation of the phototransduction cascade / G beta:gamma signalling through PLC beta / Presynaptic function of Kainate receptors / Thromboxane signalling through TP receptor / G protein-coupled acetylcholine receptor signaling pathway / adenylate cyclase-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / G-protein activation / Activation of G protein gated Potassium channels / Inhibition of voltage gated Ca2+ channels via Gbeta/gamma subunits / Prostacyclin signalling through prostacyclin receptor / G beta:gamma signalling through CDC42 / Glucagon signaling in metabolic regulation / neuron differentiation / G beta:gamma signalling through BTK / Synthesis, secretion, and inactivation of Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) / ADP signalling through P2Y purinoceptor 12 / chemotaxis / Sensory perception of sweet, bitter, and umami (glutamate) taste / photoreceptor disc membrane / Glucagon-type ligand receptors / Adrenaline,noradrenaline inhibits insulin secretion / Vasopressin regulates renal water homeostasis via Aquaporins / GDP binding / G alpha (z) signalling events / Glucagon-like Peptide-1 (GLP1) regulates insulin secretion / cellular response to catecholamine stimulus / ADORA2B mediated anti-inflammatory cytokines production / ADP signalling through P2Y purinoceptor 1 / G beta:gamma signalling through PI3Kgamma / Cooperation of PDCL (PhLP1) and TRiC/CCT in G-protein beta folding / adenylate cyclase-activating dopamine receptor signaling pathway / GPER1 signaling / Inactivation, recovery and regulation of the phototransduction cascade / cellular response to prostaglandin E stimulus / G-protein beta-subunit binding / heterotrimeric G-protein complex / cell migration / G alpha (12/13) signalling events / sensory perception of taste / extracellular vesicle / signaling receptor complex adaptor activity / presynapse / Thrombin signalling through proteinase activated receptors (PARs) / G protein activity / actin cytoskeleton organization / GTPase binding / retina development in camera-type eye / Ca2+ pathway / midbody / cell cortex / High laminar flow shear stress activates signaling by PIEZO1 and PECAM1:CDH5:KDR in endothelial cells / fibroblast proliferation / G alpha (i) signalling events / Interleukin-4 and Interleukin-13 signaling / 加水分解酵素; 酸無水物に作用; GTPに作用・細胞または細胞小器官の運動に関与 / G alpha (s) signalling events / phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / angiogenesis / G alpha (q) signalling events / Potential therapeutics for SARS / Ras protein signal transduction
類似検索 - 分子機能
EDG-1 sphingosine 1-phosphate receptor / Sphingosine 1-phosphate receptor / Rhopdopsin 7-helix transmembrane proteins / Rhodopsin 7-helix transmembrane proteins / G-protein alpha subunit, group I / YVTN repeat-like/Quinoprotein amine dehydrogenase / Serpentine type 7TM GPCR chemoreceptor Srsx / 7 Propeller / Methylamine Dehydrogenase; Chain H / Guanine nucleotide binding protein (G-protein), alpha subunit ...EDG-1 sphingosine 1-phosphate receptor / Sphingosine 1-phosphate receptor / Rhopdopsin 7-helix transmembrane proteins / Rhodopsin 7-helix transmembrane proteins / G-protein alpha subunit, group I / YVTN repeat-like/Quinoprotein amine dehydrogenase / Serpentine type 7TM GPCR chemoreceptor Srsx / 7 Propeller / Methylamine Dehydrogenase; Chain H / Guanine nucleotide binding protein (G-protein), alpha subunit / G protein alpha subunit, helical insertion / G-protein alpha subunit / G-alpha domain profile. / G protein alpha subunit / G-protein, gamma subunit / G-protein gamma subunit domain profile. / G-protein gamma-like domain / G-protein gamma-like domain superfamily / GGL domain / G protein gamma subunit-like motifs / GGL domain / Guanine nucleotide-binding protein, beta subunit / G-protein, beta subunit / G-protein coupled receptors family 1 signature. / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM / G-protein coupled receptors family 1 profile. / 7 transmembrane receptor (rhodopsin family) / G-protein beta WD-40 repeat / WD40 repeat, conserved site / Trp-Asp (WD) repeats signature. / WD domain, G-beta repeat / Trp-Asp (WD) repeats profile. / Trp-Asp (WD) repeats circular profile. / WD40 repeats / WD40 repeat / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily / Immunoglobulins / Up-down Bundle / Immunoglobulin-like / Sandwich / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase / Mainly Beta / Mainly Alpha
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-J8C / Sphingosine 1-phosphate receptor 1 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1 / Guanine nucleotide-binding protein G(i) subunit alpha-1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.86 Å
データ登録者He, Y. / Xu, Z. / Ikuta, T. / Inoue, A.
資金援助 中国, 1件
組織認可番号国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)32070048 中国
引用ジャーナル: Nat Chem Biol / 年: 2022
タイトル: Structural basis of sphingosine-1-phosphate receptor 1 activation and biased agonism.
著者: Zhenmei Xu / Tatsuya Ikuta / Kouki Kawakami / Ryoji Kise / Yu Qian / Ruixue Xia / Ming-Xia Sun / Anqi Zhang / Changyou Guo / Xue-Hui Cai / Zhiwei Huang / Asuka Inoue / Yuanzheng He /
要旨: Sphingosine-1-phosphate receptor 1 (S1PR1) is a master regulator of lymphocyte egress from the lymph node and an established drug target for multiple sclerosis (MS). Mechanistically, therapeutic ...Sphingosine-1-phosphate receptor 1 (S1PR1) is a master regulator of lymphocyte egress from the lymph node and an established drug target for multiple sclerosis (MS). Mechanistically, therapeutic S1PR1 modulators activate the receptor yet induce sustained internalization through a potent association with β-arrestin. However, a structural basis of biased agonism remains elusive. Here, we report the cryo-electron microscopy (cryo-EM) structures of G-bound S1PR1 in complex with S1P, fingolimod-phosphate (FTY720-P) and siponimod (BAF312). In combination with functional assays and molecular dynamics (MD) studies, we reveal that the β-arrestin-biased ligands direct a distinct activation path in S1PR1 through the extensive interplay between the PIF and the NPxxY motifs. Specifically, the intermediate flipping of W269 and the retained interaction between F265 and N307 are the key features of the β-arrestin bias. We further identify ligand-receptor interactions accounting for the S1PR subtype specificity of BAF312. These structural insights provide a rational basis for designing novel signaling-biased S1PR modulators.
履歴
登録2021年4月21日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBJ
改定 1.02022年1月5日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12022年3月16日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.year / _citation_author.identifier_ORCID
改定 1.22024年11月6日Group: Data collection / Refinement description / Structure summary
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / em_3d_fitting_list / em_admin / pdbx_entry_details / pdbx_initial_refinement_model / pdbx_modification_feature
Item: _em_3d_fitting_list.accession_code / _em_3d_fitting_list.initial_refinement_model_id ..._em_3d_fitting_list.accession_code / _em_3d_fitting_list.initial_refinement_model_id / _em_3d_fitting_list.source_name / _em_3d_fitting_list.type / _em_admin.last_update / _pdbx_entry_details.has_protein_modification

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構造の表示

ムービー
  • 登録構造単位
  • Jmolによる作画
  • ダウンロード
  • EMマップとの重ね合わせ
  • マップデータ: EMDB-31226
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
ムービービューア
構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Sphingosine 1-phosphate receptor 1
B: Guanine nucleotide-binding protein G(i) subunit alpha-1
C: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1
D: Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2
E: scFv16
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)155,9306
ポリマ－155,4145
非ポリマー5171
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551
Buried area10030 Å2
ΔGint-60 kcal/mol
Surface area52730 Å2

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要素

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Guanine nucleotide-binding protein ... , 3種, 3分子 BCD

#2: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(i) subunit alpha-1 / Adenylate cyclase-inhibiting G alpha protein


分子量: 40445.059 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GNAI1 / 発現宿主: Insect BA phytoplasma (バクテリア) / 参照: UniProt: P63096
#3: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-1 / Transducin beta chain 1


分子量: 37915.496 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GNB1 / 発現宿主: Insect BA phytoplasma (バクテリア) / 参照: UniProt: P62873
#4: タンパク質 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(O) subunit gamma-2 / G gamma-I


分子量: 7861.143 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GNG2 / 発現宿主: Insect BA phytoplasma (バクテリア) / 参照: UniProt: P59768

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タンパク質 / 抗体 / 非ポリマー , 3種, 3分子 AE

#1: タンパク質 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 / S1P receptor 1 / S1P1 / Endothelial differentiation G-protein coupled receptor 1 / Sphingosine 1- ...S1P receptor 1 / S1P1 / Endothelial differentiation G-protein coupled receptor 1 / Sphingosine 1-phosphate receptor Edg-1 / S1P receptor Edg-1


分子量: 42898.754 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: S1PR1, CHEDG1, EDG1 / 発現宿主: Insect BA phytoplasma (バクテリア) / 参照: UniProt: P21453
#5: 抗体 scFv16


分子量: 26293.299 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 発現宿主: Insect BA phytoplasma (バクテリア)
#6: 化合物 ChemComp-J8C / 1-[[4-[(~{E})-~{N}-[[4-cyclohexyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-~{C}-methyl-carbonimidoyl]-2-ethyl-phenyl]methyl]azetidine-3-carboxylic acid


分子量: 516.595 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C29H35F3N2O3

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかN
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: 3D ARRAY / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: S1PR1/Gi complex / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#5 / 由来: RECOMBINANT
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Insect BA phytoplasma (バクテリア)
緩衝液pH: 7.5
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: OTHER
電子レンズモード: BRIGHT FIELD
撮影電子線照射量: 60 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 SUMMIT (4k x 4k)
EM回折カメラ長: 800 mm
EM回折 シェル解像度: 3→5.5 Å / フーリエ空間範囲: 93.2 % / 多重度: 2.5 / 構造因子数: 244 / 位相残差: 13.5 °
EM回折 統計フーリエ空間範囲: 90.3 % / 再高解像度: 2.83 Å / 測定した強度の数: 1590 / 構造因子数: 325 / 位相誤差の除外基準: 20 / Rmerge: 0.198

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解析

EMソフトウェア
ID名称カテゴリ
7RELIONモデルフィッティング
9PHENIXモデル精密化
CTF補正タイプ: NONE
3次元再構成解像度: 2.86 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 500000 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築プロトコル: OTHER / 空間: REAL
原子モデル構築PDB-ID: 6VMS

6vms


PDB chain-ID: A / Accession code: 6VMS / Source name: PDB / タイプ: experimental model

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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