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ジャーナル: Cell / 年: 2020 タイトル: Structural Basis for RNA Replication by the SARS-CoV-2 Polymerase. 著者: Quan Wang / Jiqin Wu / Haofeng Wang / Yan Gao / Qiaojie Liu / An Mu / Wenxin Ji / Liming Yan / Yan Zhu / Chen Zhu / Xiang Fang / Xiaobao Yang / Yucen Huang / Hailong Gao / Fengjiang Liu / Ji ...著者: Quan Wang / Jiqin Wu / Haofeng Wang / Yan Gao / Qiaojie Liu / An Mu / Wenxin Ji / Liming Yan / Yan Zhu / Chen Zhu / Xiang Fang / Xiaobao Yang / Yucen Huang / Hailong Gao / Fengjiang Liu / Ji Ge / Qianqian Sun / Xiuna Yang / Wenqing Xu / Zhijie Liu / Haitao Yang / Zhiyong Lou / Biao Jiang / Luke W Guddat / Peng Gong / Zihe Rao / 要旨: Nucleotide analog inhibitors, including broad-spectrum remdesivir and favipiravir, have shown promise in in vitro assays and some clinical studies for COVID-19 treatment, this despite an incomplete ...Nucleotide analog inhibitors, including broad-spectrum remdesivir and favipiravir, have shown promise in in vitro assays and some clinical studies for COVID-19 treatment, this despite an incomplete mechanistic understanding of the viral RNA-dependent RNA polymerase nsp12 drug interactions. Here, we examine the molecular basis of SARS-CoV-2 RNA replication by determining the cryo-EM structures of the stalled pre- and post- translocated polymerase complexes. Compared with the apo complex, the structures show notable structural rearrangements happening to nsp12 and its co-factors nsp7 and nsp8 to accommodate the nucleic acid, whereas there are highly conserved residues in nsp12, positioning the template and primer for an in-line attack on the incoming nucleotide. Furthermore, we investigate the inhibition mechanism of the triphosphate metabolite of remdesivir through structural and kinetic analyses. A transition model from the nsp7-nsp8 hexadecameric primase complex to the nsp12-nsp7-nsp8 polymerase complex is also proposed to provide clues for the understanding of the coronavirus transcription and replication machinery.
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2020年5月7日
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