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- PDB-7w47: Crystal structure of the gastric proton pump complexed with tegoprazan -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7w47
タイトルCrystal structure of the gastric proton pump complexed with tegoprazan
要素(Potassium-transporting ATPase ...) x 2
キーワードHYDROLASE / Cation pump / P-type ATPase / gastric / proton pump / membrane protein / P-CAB
機能・相同性
機能・相同性情報


H+/K+-exchanging ATPase / potassium:proton exchanging ATPase complex / P-type potassium:proton transporter activity / Ion transport by P-type ATPases / P-type sodium:potassium-exchanging transporter activity / sodium:potassium-exchanging ATPase complex / sodium ion export across plasma membrane / intracellular potassium ion homeostasis / intracellular sodium ion homeostasis / potassium ion import across plasma membrane ...H+/K+-exchanging ATPase / potassium:proton exchanging ATPase complex / P-type potassium:proton transporter activity / Ion transport by P-type ATPases / P-type sodium:potassium-exchanging transporter activity / sodium:potassium-exchanging ATPase complex / sodium ion export across plasma membrane / intracellular potassium ion homeostasis / intracellular sodium ion homeostasis / potassium ion import across plasma membrane / potassium ion binding / ATPase activator activity / potassium ion transmembrane transport / proton transmembrane transport / cell adhesion / apical plasma membrane / magnesium ion binding / ATP hydrolysis activity / ATP binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Gastric H+/K+-transporter P-type ATPase, N-terminal / Gastric H+/K+-ATPase, N terminal domain / : / Sodium/potassium-transporting ATPase subunit beta / Sodium/potassium-transporting ATPase subunit beta superfamily / Sodium / potassium ATPase beta chain / Sodium and potassium ATPases beta subunits signature 1. / Sodium and potassium ATPases beta subunits signature 2. / P-type ATPase subfamily IIC, subunit alpha / Cation-transporting P-type ATPase, C-terminal ...Gastric H+/K+-transporter P-type ATPase, N-terminal / Gastric H+/K+-ATPase, N terminal domain / : / Sodium/potassium-transporting ATPase subunit beta / Sodium/potassium-transporting ATPase subunit beta superfamily / Sodium / potassium ATPase beta chain / Sodium and potassium ATPases beta subunits signature 1. / Sodium and potassium ATPases beta subunits signature 2. / P-type ATPase subfamily IIC, subunit alpha / Cation-transporting P-type ATPase, C-terminal / Cation transporting ATPase, C-terminus / Cation transporter/ATPase, N-terminus / Cation-transporting P-type ATPase, N-terminal / Cation transporter/ATPase, N-terminus / Cation transport ATPase (P-type) / E1-E2 ATPase / P-type ATPase, haloacid dehalogenase domain / P-type ATPase, phosphorylation site / P-type ATPase, cytoplasmic domain N / E1-E2 ATPases phosphorylation site. / P-type ATPase, A domain superfamily / P-type ATPase / P-type ATPase, transmembrane domain superfamily / haloacid dehalogenase-like hydrolase / HAD superfamily / HAD-like superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Tegoprazan / RUBIDIUM ION / Potassium-transporting ATPase subunit beta / Potassium-transporting ATPase alpha chain 1
類似検索 - 構成要素
生物種Sus scrofa (ブタ)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 3 Å
データ登録者Abe, K. / Tanaka, S. / Morita, M. / Yamagishi, T.
資金援助 日本, 1件
組織認可番号国
Japan Society for the Promotion of Science (JSPS)21H02426 日本
引用ジャーナル: J Med Chem / 年: 2022
タイトル: Structural Basis for Binding of Potassium-Competitive Acid Blockers to the Gastric Proton Pump.
著者: Saki Tanaka / Mikio Morita / Tatsuya Yamagishi / Hridya Valia Madapally / Kenichi Hayashida / Himanshu Khandelia / Christoph Gerle / Hideki Shigematsu / Atsunori Oshima / Kazuhiro Abe /
要旨: As specific inhibitors of the gastric proton pump, responsible for gastric acidification, K-competitive acid blockers (P-CABs) have recently been utilized in the clinical treatment of gastric acid- ...As specific inhibitors of the gastric proton pump, responsible for gastric acidification, K-competitive acid blockers (P-CABs) have recently been utilized in the clinical treatment of gastric acid-related diseases in Asia. However, as these compounds have been developed based on phenotypic screening, their detailed binding poses are unknown. We show crystal and cryo-EM structures of the gastric proton pump in complex with four different P-CABs, tegoprazan, soraprazan, PF-03716556 and revaprazan, at resolutions reaching 2.8 Å. The structures describe molecular details of their interactions and are supported by functional analyses of mutations and molecular dynamics simulations. We reveal that revaprazan has a novel binding mode in which its tetrahydroisoquinoline moiety binds deep in the cation transport conduit. The mechanism of action of these P-CABs can now be evaluated at the molecular level, which will facilitate the rational development and improvement of currently available P-CABs to provide better treatment of acid-related gastrointestinal diseases.
履歴
登録2021年11月26日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBJ
改定 1.02022年1月5日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12022年7月20日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_ASTM / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year
改定 1.22023年11月29日Group: Data collection / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond / pdbx_initial_refinement_model

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Potassium-transporting ATPase alpha chain 1
B: Potassium-transporting ATPase subunit beta
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)148,90210
ポリマ－147,5712
非ポリマー1,3328
水1,49583
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area5260 Å2
ΔGint-39 kcal/mol
Surface area53470 Å2
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)104.990, 104.990, 367.790
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 120.000
Int Tables number152
Space group name H-MP3121
Space group name HallP312"
Symmetry operation#1: x,y,z
#2: -y,x-y,z+1/3
#3: -x+y,-x,z+2/3
#4: x-y,-y,-z+2/3
#5: -x,-x+y,-z+1/3
#6: y,x,-z

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要素

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Potassium-transporting ATPase ... , 2種, 2分子 AB

#1: タンパク質 Potassium-transporting ATPase alpha chain 1 / Gastric H(+)/K(+) ATPase subunit alpha / Proton pump


分子量: 114456.734 Da / 分子数: 1 / 変異: R221C, S591C, G1006S / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Sus scrofa (ブタ) / 遺伝子: ATP4A / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P19156, H+/K+-exchanging ATPase
#2: タンパク質 Potassium-transporting ATPase subunit beta / Gastric H(+)/K(+) ATPase subunit beta / Proton pump beta chain / gp60-90


分子量: 33113.844 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Sus scrofa (ブタ) / 遺伝子: ATP4B / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P18434

-
糖 , 1種, 3分子

#6: 糖 ChemComp-NAG / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-acetyl-beta-D-glucosamine / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-glucose / N-ACETYL-D-GLUCOSAMINE / N-アセチル-β-D-グルコサミン


タイプ: D-saccharide, beta linking / 分子量: 221.208 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 合成 / 式: C8H15NO6
識別子タイププログラム
DGlcpNAcbCONDENSED IUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0
N-acetyl-b-D-glucopyranosamineCOMMON NAMEGMML 1.0
b-D-GlcpNAcIUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLPDB-CARE 1.0
GlcNAcSNFG CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0

-
非ポリマー , 4種, 88分子

#3: 化合物 ChemComp-MG / MAGNESIUM ION / マグネシウムジカチオン


分子量: 24.305 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mg
#4: 化合物 ChemComp-RB / RUBIDIUM ION / ルビジウムカチオン


分子量: 85.468 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 合成 / 式: Rb / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#5: 化合物 ChemComp-8BN / Tegoprazan


分子量: 387.380 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C20H19F2N3O3 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#7: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 83 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 4.22 Å3/Da / 溶媒含有率: 70.83 %
結晶化温度: 293.15 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法
詳細: 10% glycerol, 0.2 M RbCl, 20% PEG2000MME, 3% tert-BuOH, 5 mM beta-MeSH

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データ収集

回折平均測定温度: 77 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: SPring-8 / ビームライン: BL41XU / 波長: 1 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER X 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2020年6月25日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1 Å / 相対比: 1
反射解像度: 3→48.26 Å / Num. obs: 48211 / % possible obs: 84.77 % / 冗長度: 2 % / Biso Wilson estimate: 66.81 Å2 / CC1/2: 0.998 / Net I/σ(I): 12.41
反射 シェル解像度: 3.001→3.108 Å / Num. unique obs: 1079 / CC1/2: 0.276 / % possible all: 22.92

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX1.17.1_3660精密化
XDSデータ削減
XDSデータスケーリング
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 5ylv

5ylv


解像度: 3→48.26 Å / SU ML: 0.4779 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.33 / 位相誤差: 31.5534
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2853 2013 4.92 %
Rwork0.2221 38881 -
obs0.2252 40894 84.8 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso mean: 62.58 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 3→48.26 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数9747 0 74 83 9904
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.010310045
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d1.323213658
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.08391550
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.00811757
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d12.82641384
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
3-3.080.6441390.4603649X-RAY DIFFRACTION20.47
3.08-3.160.3881500.37971050X-RAY DIFFRACTION32.39
3.16-3.250.4514730.32961574X-RAY DIFFRACTION48.83
3.25-3.360.35471460.29742651X-RAY DIFFRACTION82.46
3.36-3.480.32881670.26963212X-RAY DIFFRACTION99.94
3.48-3.620.3661640.25643261X-RAY DIFFRACTION99.97
3.62-3.780.30421410.22913260X-RAY DIFFRACTION100
3.78-3.980.27841880.21763215X-RAY DIFFRACTION99.91
3.98-4.230.25871850.19813246X-RAY DIFFRACTION99.94
4.23-4.550.2621910.17353288X-RAY DIFFRACTION99.94
4.56-5.010.24651630.16473264X-RAY DIFFRACTION100
5.01-5.740.27831580.19933314X-RAY DIFFRACTION99.91
5.74-7.220.28261660.23423358X-RAY DIFFRACTION100
7.22-48.260.24641820.22433539X-RAY DIFFRACTION99.84
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
10.0178750191188-0.000506945767441-0.0171325466114-8.92394975933E-50.003703105012370.0127931924147-0.01948446524910.005262294222260.0155699670338-0.009584102670070.119320941777-0.133808157880.0145691143899-0.0232467845248-0.0001959615250140.3380356135270.06828830525360.06302841392360.471700542637-0.1737471641710.53929886299867.0109735953-14.5184584225-17.913105809
20.05343498471180.0265640058351-0.007960507782690.035968487608-0.01412440223260.0222495952087-0.009137729517540.02317078516540.01480841401410.0314013466578-0.01071289878510.00150955664172-0.01864693095070.0083707586037-0.0212794754250.0733793573549-0.1402735706170.02879190855130.245234289815-0.04783471028870.22292000324546.8068990277-29.3599629528-56.2403240486
30.0428698464101-0.0114619929663-0.0094924921160.01607321529830.002559638614410.0116835474958-0.0598444951967-0.00695722080862-0.00867123701395-0.0116388897428-0.05588051726410.04000906612690.0082910225365-0.01367916942265.27338971224E-50.233282834561-0.003891803981440.05469193197470.25431128938-0.1008003439360.34496944920958.363457552-15.8041608597-8.03901504456
40.02496984021450.0922591961331-0.0481700083150.0750861076793-0.02798858820080.0687281501290.05497730628340.1080558459180.07872079226440.09811437658540.05870374111570.129204531286-0.115735414995-0.03732797280960.03245143004680.1677798430780.003087692265870.2189245201730.211086444214-0.1798953905560.20588207907635.8310767149-22.6628849771-5.69776713176
50.1072941806170.0771510988122-0.00487250518985-0.003160922802190.00975864499780.0130745726207-0.01965756874620.119439850153-0.1218639559990.01015975542090.01481951096090.01007846228110.0597323499865-0.1026473950150.0648149608233-0.0268016473443-0.2585634036210.04956806713820.288425419218-0.1740454030950.19037754047137.0870888016-41.1660318105-39.9777759596
60.02863745437610.0215613871079-0.007980488439510.0156699173504-0.005991005691080.00132320306567-0.0686231427611-0.00151182862214-0.1026267593870.00713229832433-0.02725308583560.0497558076640.0549496210088-0.0309950395541-0.04969853951560.241544136894-0.2036724238230.1848803452990.50427007473-0.130337505070.21463379581721.1552476239-41.6121802176-54.4099060696
7-2.96904215665E-5-0.0026272495280.00273331080694-0.00219206533235-0.002658373895920.00170973844775-0.04210222813160.00419517930985-0.0085669394930.0197545465748-0.01205633103810.01996288349890.0248530191310.01343229894732.90676963095E-50.512021188379-0.2869329129610.157236792220.499545515-0.1242351520110.40538444605527.2724140195-61.0138987106-59.7756246487
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精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDSelection details
1X-RAY DIFFRACTION1chain 'A' and (resid 47 through 107 )
2X-RAY DIFFRACTION2chain 'A' and (resid 108 through 168 )
3X-RAY DIFFRACTION3chain 'A' and (resid 169 through 291 )
4X-RAY DIFFRACTION4chain 'A' and (resid 292 through 617 )
5X-RAY DIFFRACTION5chain 'A' and (resid 618 through 946 )
6X-RAY DIFFRACTION6chain 'A' and (resid 947 through 1033 )
7X-RAY DIFFRACTION7chain 'B' and (resid 31 through 64 )
8X-RAY DIFFRACTION8chain 'B' and (resid 65 through 139 )
9X-RAY DIFFRACTION9chain 'B' and (resid 140 through 197 )
10X-RAY DIFFRACTION10chain 'B' and (resid 198 through 214 )
11X-RAY DIFFRACTION11chain 'B' and (resid 215 through 290 )

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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