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- PDB-7nai: Crystal structure of the TIR domain from human SARM1 in complex w... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7nai
タイトルCrystal structure of the TIR domain from human SARM1 in complex with 3AD
要素Sterile alpha and TIR motif-containing protein 1
キーワードHYDROLASE / NADase / Axon degeneration
機能・相同性
機能・相同性情報


negative regulation of MyD88-independent toll-like receptor signaling pathway / MyD88-independent TLR4 cascade / Toll Like Receptor 3 (TLR3) Cascade / NADP+ nucleosidase activity / NAD catabolic process / ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase / NAD+ nucleosidase activity / protein localization to mitochondrion / NAD+ nucleotidase, cyclic ADP-ribose generating / nervous system process ...negative regulation of MyD88-independent toll-like receptor signaling pathway / MyD88-independent TLR4 cascade / Toll Like Receptor 3 (TLR3) Cascade / NADP+ nucleosidase activity / NAD catabolic process / ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase / NAD+ nucleosidase activity / protein localization to mitochondrion / NAD+ nucleotidase, cyclic ADP-ribose generating / nervous system process / 加水分解酵素; 糖加水分解酵素; N-グリコシル化合物加水分解酵素 / regulation of dendrite morphogenesis / response to axon injury / response to glucose / regulation of neuron apoptotic process / signaling adaptor activity / TRAF6-mediated induction of TAK1 complex within TLR4 complex / Activation of IRF3, IRF7 mediated by TBK1, IKKε (IKBKE) / IKK complex recruitment mediated by RIP1 / nervous system development / microtubule / mitochondrial outer membrane / cell differentiation / axon / innate immune response / synapse / dendrite / cell surface / signal transduction / protein-containing complex / mitochondrion / identical protein binding / cytoplasm / cytosol
類似検索 - 分子機能
Sterile alpha and TIR motif-containing protein 1 / TIR domain / Toll - interleukin 1 - resistance / TIR domain profile. / Toll/interleukin-1 receptor homology (TIR) domain / Toll/interleukin-1 receptor homology (TIR) domain superfamily / SAM domain (Sterile alpha motif) / SAM domain profile. / Sterile alpha motif. / Sterile alpha motif domain ...Sterile alpha and TIR motif-containing protein 1 / TIR domain / Toll - interleukin 1 - resistance / TIR domain profile. / Toll/interleukin-1 receptor homology (TIR) domain / Toll/interleukin-1 receptor homology (TIR) domain superfamily / SAM domain (Sterile alpha motif) / SAM domain profile. / Sterile alpha motif. / Sterile alpha motif domain / Sterile alpha motif/pointed domain superfamily / Armadillo-like helical / Armadillo-type fold
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-1O4 / NAD(+) hydrolase SARM1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 1.74 Å
データ登録者Shi, Y. / Ve, T.
資金援助 オーストラリア, 2件
組織認可番号国
National Health and Medical Research Council (NHMRC, Australia) オーストラリア
Australian Research Council (ARC) オーストラリア
引用ジャーナル: Mol Cell / 年: 2022
タイトル: Structural basis of SARM1 activation, substrate recognition, and inhibition by small molecules.
著者: Yun Shi / Philip S Kerry / Jeffrey D Nanson / Todd Bosanac / Yo Sasaki / Raul Krauss / Forhad K Saikot / Sarah E Adams / Tamim Mosaiab / Veronika Masic / Xianrong Mao / Faith Rose / Eduardo ...著者: Yun Shi / Philip S Kerry / Jeffrey D Nanson / Todd Bosanac / Yo Sasaki / Raul Krauss / Forhad K Saikot / Sarah E Adams / Tamim Mosaiab / Veronika Masic / Xianrong Mao / Faith Rose / Eduardo Vasquez / Marieke Furrer / Katie Cunnea / Andrew Brearley / Weixi Gu / Zhenyao Luo / Lou Brillault / Michael J Landsberg / Aaron DiAntonio / Bostjan Kobe / Jeffrey Milbrandt / Robert O Hughes / Thomas Ve /
要旨: The NADase SARM1 (sterile alpha and TIR motif containing 1) is a key executioner of axon degeneration and a therapeutic target for several neurodegenerative conditions. We show that a potent SARM1 ...The NADase SARM1 (sterile alpha and TIR motif containing 1) is a key executioner of axon degeneration and a therapeutic target for several neurodegenerative conditions. We show that a potent SARM1 inhibitor undergoes base exchange with the nicotinamide moiety of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) to produce the bona fide inhibitor 1AD. We report structures of SARM1 in complex with 1AD, NAD mimetics and the allosteric activator nicotinamide mononucleotide (NMN). NMN binding triggers reorientation of the armadillo repeat (ARM) domains, which disrupts ARM:TIR interactions and leads to formation of a two-stranded TIR domain assembly. The active site spans two molecules in these assemblies, explaining the requirement of TIR domain self-association for NADase activity and axon degeneration. Our results reveal the mechanisms of SARM1 activation and substrate binding, providing rational avenues for the design of new therapeutics targeting SARM1.
履歴
登録2021年6月21日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02022年3月23日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12022年4月6日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author / Item: _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title
改定 1.22022年5月18日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation_author.name
改定 1.32023年10月18日Group: Data collection / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond / pdbx_initial_refinement_model

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Sterile alpha and TIR motif-containing protein 1
B: Sterile alpha and TIR motif-containing protein 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)34,0404
ポリマ－32,6672
非ポリマー1,3732
水2,936163
1
A: Sterile alpha and TIR motif-containing protein 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)17,0202
ポリマ－16,3341
非ポリマー6861
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
2
B: Sterile alpha and TIR motif-containing protein 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)17,0202
ポリマ－16,3341
非ポリマー6861
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)86.192, 116.779, 33.016
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 90.000
Int Tables number18
Space group name H-MP21212
Space group name HallP22ab
Symmetry operation#1: x,y,z
#2: x+1/2,-y+1/2,-z
#3: -x+1/2,y+1/2,-z
#4: -x,-y,z

-
要素

#1: タンパク質 Sterile alpha and TIR motif-containing protein 1 / Sterile alpha and Armadillo repeat protein / Sterile alpha motif domain-containing protein 2 / SAM ...Sterile alpha and Armadillo repeat protein / Sterile alpha motif domain-containing protein 2 / SAM domain-containing protein 2 / Tir-1 homolog


分子量: 16333.703 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: SARM1, KIAA0524, SAMD2, SARM / 発現宿主: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌) / 参照: UniProt: Q6SZW1
#2: 化合物 ChemComp-1O4 / [[(2~{R},3~{S},4~{R},5~{R})-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-bis(oxidanyl)oxolan-2-yl]methoxy-oxidanyl-phosphoryl] [(2~{R},3~{S},4~{R},5~{R})-5-(8-azanylisoquinolin-2-yl)-3,4-bis(oxidanyl)oxolan-2-yl]methyl hydrogen phosphate


分子量: 686.482 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C24H30N7O13P2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 163 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.54 Å3/Da / 溶媒含有率: 51.64 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法
詳細: 0.1 M Bis-Tris propane pH 7.0, 0.2 M potassium thiocyanate, and 10% PEG3350

-
データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: Australian Synchrotron / ビームライン: MX2 / 波長: 0.9537 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER X 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2020年10月22日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.9537 Å / 相対比: 1
反射解像度: 1.74→48.34 Å / Num. obs: 35061 / % possible obs: 99.8 % / 冗長度: 6.7 % / Biso Wilson estimate: 19.48 Å2 / CC1/2: 0.999 / Rmerge(I) obs: 0.058 / Rpim(I) all: 0.024 / Rrim(I) all: 0.063 / Net I/σ(I): 14.4
反射 シェル解像度: 1.74→1.77 Å / Rmerge(I) obs: 0.417 / Mean I/σ(I) obs: 3 / Num. unique obs: 1814 / CC1/2: 0.952 / Rpim(I) all: 0.173 / Rrim(I) all: 0.453

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX1.19.1_4122精密化
XDSデータ削減
Aimlessデータスケーリング
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 6o0r

6o0r


解像度: 1.74→43.1 Å / SU ML: 0.1798 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.37 / 位相誤差: 18.7379
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
Rfactor反射数%反射
Rfree0.197 2000 5.72 %
Rwork0.1657 32995 -
obs0.1675 34995 99.74 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso mean: 25 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 1.74→43.1 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2244 0 92 163 2499
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.0092451
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d13343
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.058369
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.0093474
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d11.1508951
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
1.74-1.780.23651340.1962222X-RAY DIFFRACTION97.36
1.78-1.830.20881430.17832351X-RAY DIFFRACTION99.92
1.83-1.890.25381400.20392291X-RAY DIFFRACTION100
1.89-1.950.27831420.18842350X-RAY DIFFRACTION99.96
1.95-2.020.18561400.17312309X-RAY DIFFRACTION99.92
2.02-2.10.19021420.14792357X-RAY DIFFRACTION99.84
2.1-2.190.21781420.15332332X-RAY DIFFRACTION100
2.19-2.310.18671410.15882329X-RAY DIFFRACTION99.96
2.31-2.450.2121410.16952341X-RAY DIFFRACTION99.96
2.45-2.640.19291440.16212366X-RAY DIFFRACTION100
2.64-2.910.17971440.16112369X-RAY DIFFRACTION99.96
2.91-3.330.20531450.16742408X-RAY DIFFRACTION99.84
3.33-4.190.17621480.15042425X-RAY DIFFRACTION100
4.2-43.10.18971540.17362545X-RAY DIFFRACTION99.67

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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