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万見
- PDB-7eu7: Structure of the human GluN1-GluN2A NMDA receptor in complex with... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7eu7
タイトルStructure of the human GluN1-GluN2A NMDA receptor in complex with S-ketamine, glycine and glutamate
要素(Glutamate receptor ionotropic, NMDA ...) x 2
キーワードMEMBRANE PROTEIN / NMDA receptor / ketamine / enantiomer / rapid antidepressant / cryo-EM structure
機能・相同性
機能・相同性情報


excitatory chemical synaptic transmission / directional locomotion / Synaptic adhesion-like molecules / serotonin metabolic process / protein localization to postsynaptic membrane / propylene metabolic process / response to glycine / sleep / activation of cysteine-type endopeptidase activity / regulation of monoatomic cation transmembrane transport ...excitatory chemical synaptic transmission / directional locomotion / Synaptic adhesion-like molecules / serotonin metabolic process / protein localization to postsynaptic membrane / propylene metabolic process / response to glycine / sleep / activation of cysteine-type endopeptidase activity / regulation of monoatomic cation transmembrane transport / glutamate receptor signaling pathway / Assembly and cell surface presentation of NMDA receptors / NMDA glutamate receptor activity / Neurexins and neuroligins / NMDA selective glutamate receptor complex / glutamate-gated calcium ion channel activity / calcium ion transmembrane import into cytosol / protein heterotetramerization / glutamate binding / positive regulation of reactive oxygen species biosynthetic process / glycine binding / positive regulation of calcium ion transport into cytosol / dopamine metabolic process / Negative regulation of NMDA receptor-mediated neuronal transmission / startle response / Unblocking of NMDA receptors, glutamate binding and activation / monoatomic cation transmembrane transport / monoatomic cation transport / regulation of neuronal synaptic plasticity / positive regulation of excitatory postsynaptic potential / ligand-gated monoatomic ion channel activity / Long-term potentiation / excitatory synapse / calcium ion homeostasis / synaptic cleft / MECP2 regulates neuronal receptors and channels / sensory perception of pain / EPHB-mediated forward signaling / response to amphetamine / ionotropic glutamate receptor signaling pathway / Ras activation upon Ca2+ influx through NMDA receptor / excitatory postsynaptic potential / positive regulation of synaptic transmission, glutamatergic / neurogenesis / synaptic membrane / synaptic transmission, glutamatergic / transmitter-gated monoatomic ion channel activity involved in regulation of postsynaptic membrane potential / regulation of membrane potential / long-term synaptic potentiation / postsynaptic density membrane / protein catabolic process / visual learning / regulation of synaptic plasticity / cytoplasmic vesicle membrane / negative regulation of protein catabolic process / brain development / terminal bouton / memory / response to wounding / synaptic vesicle / presynaptic membrane / signaling receptor activity / amyloid-beta binding / RAF/MAP kinase cascade / chemical synaptic transmission / postsynaptic membrane / response to ethanol / dendritic spine / postsynaptic density / learning or memory / calmodulin binding / response to xenobiotic stimulus / neuron projection / positive regulation of apoptotic process / glutamatergic synapse / synapse / calcium ion binding / dendrite / protein-containing complex binding / endoplasmic reticulum membrane / cell surface / positive regulation of transcription by RNA polymerase II / zinc ion binding / plasma membrane / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Glutamate [NMDA] receptor, epsilon subunit, C-terminal / N-methyl D-aspartate receptor 2B3 C-terminus / : / : / Bacterial extracellular solute-binding proteins, family 3 / Solute-binding protein family 3/N-terminal domain of MltF / Ionotropic glutamate receptor, metazoa / Ligated ion channel L-glutamate- and glycine-binding site / : / Ligand-gated ion channel ...Glutamate [NMDA] receptor, epsilon subunit, C-terminal / N-methyl D-aspartate receptor 2B3 C-terminus / : / : / Bacterial extracellular solute-binding proteins, family 3 / Solute-binding protein family 3/N-terminal domain of MltF / Ionotropic glutamate receptor, metazoa / Ligated ion channel L-glutamate- and glycine-binding site / : / Ligand-gated ion channel / Ionotropic glutamate receptor, L-glutamate and glycine-binding domain / Ligated ion channel L-glutamate- and glycine-binding site / Ionotropic glutamate receptor / Eukaryotic homologues of bacterial periplasmic substrate binding proteins. / Receptor, ligand binding region / Receptor family ligand binding region / Periplasmic binding protein-like I
類似検索 - ドメイン・相同性
GLUTAMIC ACID / GLYCINE / Chem-JC9 / Glutamate receptor ionotropic, NMDA 1 / Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2A
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.5 Å
データ登録者Zhang, Y. / Zhang, T. / Zhu, S.
資金援助 中国, 9件
組織認可番号国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)31771115 中国
Chinese Academy of SciencesXDBS01020000 中国
National Key R&D Program2017YFA0505700 中国
Shanghai Municipal Science and Technology Major Project2018SHZDZX05 中国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)81625022 中国
Shanghai Municipal Health Commission in China18431907100 中国
Shanghai Municipal Health Commission in China19XD1404700 中国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)91853205 中国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)81821005 中国
引用ジャーナル: Nature / 年: 2021
タイトル: Structural basis of ketamine action on human NMDA receptors.
著者: Youyi Zhang / Fei Ye / Tongtong Zhang / Shiyun Lv / Liping Zhou / Daohai Du / He Lin / Fei Guo / Cheng Luo / Shujia Zhu /
要旨: Ketamine is a non-competitive channel blocker of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors. A single sub-anaesthetic dose of ketamine produces rapid (within hours) and long-lasting antidepressant effects ...Ketamine is a non-competitive channel blocker of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors. A single sub-anaesthetic dose of ketamine produces rapid (within hours) and long-lasting antidepressant effects in patients who are resistant to other antidepressants. Ketamine is a racemic mixture of S- and R-ketamine enantiomers, with S-ketamine isomer being the more active antidepressant. Here we describe the cryo-electron microscope structures of human GluN1-GluN2A and GluN1-GluN2B NMDA receptors in complex with S-ketamine, glycine and glutamate. Both electron density maps uncovered the binding pocket for S-ketamine in the central vestibule between the channel gate and selectivity filter. Molecular dynamics simulation showed that S-ketamine moves between two distinct locations within the binding pocket. Two amino acids-leucine 642 on GluN2A (homologous to leucine 643 on GluN2B) and asparagine 616 on GluN1-were identified as key residues that form hydrophobic and hydrogen-bond interactions with ketamine, and mutations at these residues reduced the potency of ketamine in blocking NMDA receptor channel activity. These findings show structurally how ketamine binds to and acts on human NMDA receptors, and pave the way for the future development of ketamine-based antidepressants.
履歴
登録2021年5月16日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBJ
改定 1.02021年8月4日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12021年9月22日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author / database_2
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession
改定 1.22022年10月26日Group: Structure summary / カテゴリ: chem_comp / Item: _chem_comp.pdbx_synonyms

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構造の表示

ムービー
  • 登録構造単位
  • Jmolによる作画
  • ダウンロード
  • EMマップとの重ね合わせ
  • マップデータ: EMDB-31308
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
ムービービューア
構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Glutamate receptor ionotropic, NMDA 1
B: Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2A
C: Glutamate receptor ionotropic, NMDA 1
D: Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2A
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)384,73533
ポリマ－378,7444
非ポリマー5,99129
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: microscopy
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551
Buried area22660 Å2
ΔGint-112 kcal/mol
Surface area137150 Å2

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要素

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Glutamate receptor ionotropic, NMDA ... , 2種, 4分子 ACBD

#1: タンパク質 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 1 / GluN1 / Glutamate [NMDA] receptor subunit zeta-1 / N-methyl-D-aspartate receptor subunit NR1 / NMD-R1


分子量: 95236.078 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GRIN1, NMDAR1 / 細胞株 (発現宿主): HEK293S / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q05586
#2: タンパク質 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2A / GluN2A / Glutamate [NMDA] receptor subunit epsilon-1 / N-methyl D-aspartate receptor subtype 2A / ...GluN2A / Glutamate [NMDA] receptor subunit epsilon-1 / N-methyl D-aspartate receptor subtype 2A / NMDAR2A / NR2A / hNR2A


分子量: 94136.016 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: GRIN2A, NMDAR2A / 細胞株 (発現宿主): HEK293S / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q12879

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糖 , 1種, 24分子

#3: 糖...
ChemComp-NAG / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-acetyl-beta-D-glucosamine / 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-D-glucose / 2-acetamido-2-deoxy-glucose / N-ACETYL-D-GLUCOSAMINE / N-アセチル-β-D-グルコサミン


タイプ: D-saccharide, beta linking / 分子量: 221.208 Da / 分子数: 24 / 由来タイプ: 合成 / 式: C8H15NO6
識別子タイププログラム
DGlcpNAcbCONDENSED IUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0
N-acetyl-b-D-glucopyranosamineCOMMON NAMEGMML 1.0
b-D-GlcpNAcIUPAC CARBOHYDRATE SYMBOLPDB-CARE 1.0
GlcNAcSNFG CARBOHYDRATE SYMBOLGMML 1.0

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非ポリマー , 3種, 5分子

#4: 化合物 ChemComp-GLY / GLYCINE / グリシン


タイプ: peptide linking / 分子量: 75.067 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C2H5NO2
#5: 化合物 ChemComp-GLU / GLUTAMIC ACID / グルタミン酸


タイプ: L-peptide linking / 分子量: 147.129 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C5H9NO4
#6: 化合物 ChemComp-JC9 / (2~{S})-2-(2-chlorophenyl)-2-(methylamino)cyclohexan-1-one / Esketamine / (S)-ケタミン


分子量: 237.725 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C13H16ClNO / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION / コメント: 抗うつ薬*YM

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素
ID名称タイプEntity IDParent-ID由来
1Structure of the human GluN1/GluN2A NMDA receptor in complex with S-ketamine, glycine and glutamate, at pH 8.0COMPLEX#1-#20RECOMBINANT
2human GluN1COMPLEX#11RECOMBINANT
3human GluN2COMPLEX#21RECOMBINANT
由来(天然)
IDEntity assembly-ID生物種Ncbi tax-ID
21Homo sapiens (ヒト)9606
32Homo sapiens (ヒト)9606
由来(組換発現)
IDEntity assembly-ID生物種Ncbi tax-ID細胞
21Homo sapiens (ヒト)9606HEK293S
32Homo sapiens (ヒト)9606HEK293S
緩衝液pH: 8
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: OTHER
電子レンズモード: BRIGHT FIELD
撮影電子線照射量: 60 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
3次元再構成解像度: 3.5 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 265055 / 対称性のタイプ: POINT

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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