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- EMDB-22490: Structure of human TRPA1 in complex with antagonist compound 21 -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-22490
タイトルStructure of human TRPA1 in complex with antagonist compound 21
マップデータOutput from density modification in Phenix
試料
  • 複合体: TRPA1 bound by antagonist compound 21
    • タンパク質・ペプチド: Transient receptor potential cation channel subfamily A member 1
  • リガンド: 1-({3-[(3R,5R)-5-(4-fluorophenyl)oxolan-3-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}methyl)-7-methyl-1,7-dihydro-6H-purin-6-one
キーワードTRPA1 / channel / agonist (アゴニスト) / MEMBRANE PROTEIN (膜タンパク質) / MEMBRANE PROTEIN-Antagonist complex (生体膜)
機能・相同性
機能・相同性情報


temperature-gated cation channel activity / stereocilium bundle / detection of chemical stimulus involved in sensory perception of pain / thermoception / TRPチャネル / channel activity / : / response to pain / intracellularly gated calcium channel activity / detection of mechanical stimulus involved in sensory perception of pain ...temperature-gated cation channel activity / stereocilium bundle / detection of chemical stimulus involved in sensory perception of pain / thermoception / TRPチャネル / channel activity / : / response to pain / intracellularly gated calcium channel activity / detection of mechanical stimulus involved in sensory perception of pain / monoatomic ion transport / sensory perception of pain / response to cold / : / calcium ion transmembrane transport / calcium channel activity / response to organic cyclic compound / cellular response to hydrogen peroxide / intracellular calcium ion homeostasis / protein homotetramerization / cell surface receptor signaling pathway / response to xenobiotic stimulus / identical protein binding / 細胞膜
類似検索 - 分子機能
Ankyrin repeat / Ankyrin repeats (3 copies) / Ankyrin repeat profile. / Ankyrin repeat region circular profile. / ankyrin repeats / Ankyrin repeat / Ankyrin repeat-containing domain superfamily / Ion transport domain / Ion transport protein
類似検索 - ドメイン・相同性
Transient receptor potential cation channel subfamily A member 1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.05 Å
データ登録者Rohou A / Rouge L / Chen H
引用ジャーナル: J Med Chem / 年: 2021
タイトル: Tetrahydrofuran-Based Transient Receptor Potential Ankyrin 1 (TRPA1) Antagonists: Ligand-Based Discovery, Activity in a Rodent Asthma Model, and Mechanism-of-Action via Cryogenic Electron Microscopy.
著者: Jack A Terrett / Huifen Chen / Daniel G Shore / Elisia Villemure / Robin Larouche-Gauthier / Martin Déry / Francis Beaumier / Léa Constantineau-Forget / Chantal Grand-Maître / Luce ...著者: Jack A Terrett / Huifen Chen / Daniel G Shore / Elisia Villemure / Robin Larouche-Gauthier / Martin Déry / Francis Beaumier / Léa Constantineau-Forget / Chantal Grand-Maître / Luce Lépissier / Stéphane Ciblat / Claudio Sturino / Yong Chen / Baihua Hu / Aijun Lu / Yunli Wang / Andrew P Cridland / Stuart I Ward / David H Hackos / Rebecca M Reese / Shannon D Shields / Jun Chen / Alessia Balestrini / Lorena Riol-Blanco / Wyne P Lee / John Liu / Eric Suto / Xiumin Wu / Juan Zhang / Justin Q Ly / Hank La / Kevin Johnson / Matt Baumgardner / Kang-Jye Chou / Alexis Rohou / Lionel Rougé / Brian S Safina / Steven Magnuson / Matthew Volgraf /
要旨: Transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1) is a nonselective calcium-permeable ion channel highly expressed in the primary sensory neurons functioning as a polymodal sensor for exogenous and ...Transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1) is a nonselective calcium-permeable ion channel highly expressed in the primary sensory neurons functioning as a polymodal sensor for exogenous and endogenous stimuli and has generated widespread interest as a target for inhibition due to its implication in neuropathic pain and respiratory disease. Herein, we describe the optimization of a series of potent, selective, and orally bioavailable TRPA1 small molecule antagonists, leading to the discovery of a novel tetrahydrofuran-based linker. Given the balance of physicochemical properties and strong target engagement in a rat AITC-induced pain assay, compound was progressed into a guinea pig ovalbumin asthma model where it exhibited significant dose-dependent reduction of inflammatory response. Furthermore, the structure of the TRPA1 channel bound to compound was determined via cryogenic electron microscopy to a resolution of 3 Å, revealing the binding site and mechanism of action for this class of antagonists.
履歴
登録2020年8月20日-
ヘッダ(付随情報) 公開2021年3月31日-
マップ公開2021年3月31日-
更新2024年3月6日-
現状2024年3月6日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

ムービー
  • 表面図（断面を密度値に従い着色）
  • 表面レベル: 0.46
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
  • 表面図（円筒半径に従い着色）
  • 表面レベル: 0.46
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
  • あてはめたモデルとの重ね合わせ
  • 原子モデル: PDB-7jup
  • 表面レベル: 0.46
  • UCSF Chimeraによる作画
  • ダウンロード
ムービービューア
構造ビューアEMマップ:
SurfViewMolmilJmol/JSmol
添付画像

emd_22490.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_22490.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 4.3 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Output from density modification in Phenix
ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.262 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.46 / ムービー #1: 0.46
最小 - 最大-1.6093935 - 2.9291418
平均 (標準偏差)-0.000000000001662 (±0.2242722)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderZYX
Origin15015
サイズ9911499
Spacing9999114
セルA: 124.937996 Å / B: 124.937996 Å / C: 143.868 Å
α=β=γ: 90.0 °

CCP4マップ ヘッダ情報:

modeImage stored as Reals
Å/pix. X/Y/Z1.2621.2621.262
M x/y/z9999114
origin x/y/z0.0000.0000.000
length x/y/z124.938124.938143.868
α/β/γ90.00090.00090.000
start NX/NY/NZ15150
NX/NY/NZ9999114
MAP C/R/S321
start NC/NR/NS01515
NC/NR/NS1149999
D min/max/mean-1.6092.929-0.000

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添付データ

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ハーフマップ: Half-map 1

ファイルemd_22490_half_map_1.map
注釈Half-map 1
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: half map 2

ファイルemd_22490_half_map_2.map
注釈half map 2
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : TRPA1 bound by antagonist compound 21

全体名称: TRPA1 bound by antagonist compound 21
要素
  • 複合体: TRPA1 bound by antagonist compound 21
    • タンパク質・ペプチド: Transient receptor potential cation channel subfamily A member 1
  • リガンド: 1-({3-[(3R,5R)-5-(4-fluorophenyl)oxolan-3-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}methyl)-7-methyl-1,7-dihydro-6H-purin-6-one

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超分子 #1: TRPA1 bound by antagonist compound 21

超分子名称: TRPA1 bound by antagonist compound 21 / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Transient receptor potential cation channel subfamily A member 1

分子名称: Transient receptor potential cation channel subfamily A member 1
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 4 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 72.622125 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: SPLHFAASYG RINTCQRLLQ DISDTRLLNE GDLHGMTPLH LAAKNGHDKV VQLLLKKGAL FLSDHNGWTA LHHASMGGYT QTMKVILDT NLKCTDRLDE DGNTALHFAA REGHAKAVAL LLSHNADIVL NKQQASFLHL ALHNKRKEVV LTIIRSKRWD E CLKIFSHN ...文字列:
SPLHFAASYG RINTCQRLLQ DISDTRLLNE GDLHGMTPLH LAAKNGHDKV VQLLLKKGAL FLSDHNGWTA LHHASMGGYT QTMKVILDT NLKCTDRLDE DGNTALHFAA REGHAKAVAL LLSHNADIVL NKQQASFLHL ALHNKRKEVV LTIIRSKRWD E CLKIFSHN SPGNKCPITE MIEYLPECMK VLLDFCMLHS TEDKSCRDYY IEYNFKYLQC PLEFTKKTPT QDVIYEPLTA LN AMVQNNR IELLNHPVCK EYLLMKWLAY GFRAHMMNLG SYCLGLIPMT ILVVNIKPGM AFNSTGIINE TSDHSEILDT TNS YLIKTC MILVFLSSIF GYCKEAGQIF QQKRNYFMDI SNVLEWIIYT TGIIFVLPLF VEIPAHLQWQ CGAIAVYFYW MNFL LYLQR FENCGIFIVM LEVILKTLLR STVVFIFLLL AFGLSFYILL NLQDPFSSPL LSIIQTFSMM LGDINYRESF LEPYL RNEL AHPVLSFAQL VSFTIFVPIV LMNLLIGLAV GDIADVQKHA SLKRIAMQVE LHTSLEKKLP LWFLRKVDQK STIVYP NKP RSGGMLFHIF CFLFCTGEIR QEIPNADKSL EMEILKQKYR LKDLTFLLEK QHELIKLIIQ KMEIISET

UniProtKB: Transient receptor potential cation channel subfamily A member 1

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分子 #2: 1-({3-[(3R,5R)-5-(4-fluorophenyl)oxolan-3-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-y...

分子名称: 1-({3-[(3R,5R)-5-(4-fluorophenyl)oxolan-3-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}methyl)-7-methyl-1,7-dihydro-6H-purin-6-one
タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 4 / 式: VKM
分子量理論値: 396.375 Da
Chemical component information

ChemComp-VKM:
1-({3-[(3R,5R)-5-(4-fluorophenyl)oxolan-3-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}methyl)-7-methyl-1,7-dihydro-6H-purin-6-one

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度0.33 mg/mL
緩衝液pH: 8.2
構成要素:
濃度名称式
25.0 mMTrisトリスヒドロキシメチルアミノメタン
150.0 mMNaCl塩化ナトリウムNaCl塩化ナトリウム
0.5 mMTCEP
グリッドモデル: UltrAuFoil R2/2 / 材質: GOLD / メッシュ: 300 / 支持フィルム - 材質: GOLD / 支持フィルム - トポロジー: HOLEY / 支持フィルム - Film thickness: 25 / 前処理 - タイプ: PLASMA CLEANING / 前処理 - 時間: 30 sec. / 前処理 - 雰囲気: OTHER / 前処理 - 気圧: 0.1 kPa / 詳細: Solarus plasma cleaner
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV
詳細: Triple blot. Put blot in vitroblot Apply 3.5ul to grid, wait 30sec, blot manually Apply 3.5ul to grid, wait 30sec, blot manually, apply final 3.5ul, final blot by vitrobot (3.5s).

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系C2レンズ絞り径: 70.0 µm / 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy / Cs: 2.7 mm / 倍率（公称値）: 165000
特殊光学系エネルギーフィルター - 名称: GIF Bioquantum / エネルギーフィルター - スリット幅: 20 eV
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
ホルダー冷却材: NITROGEN
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 QUANTUM (4k x 4k)
検出モード: COUNTING / デジタル化 - 画像ごとのフレーム数: 1-40 / 撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 8915 / 平均露光時間: 1.6 sec. / 平均電子線量: 41.8 e/Å2
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

粒子像選択選択した数: 395169
初期モデルモデルのタイプ: NONE
初期 角度割当タイプ: RANDOM ASSIGNMENT / ソフトウェア - 名称: cisTEM
最終 3次元分類クラス数: 1 / ソフトウェア - 名称: cisTEM / ソフトウェア - 詳細: 3D reconstruction
最終 角度割当タイプ: OTHER / ソフトウェア - 名称: cisTEM
最終 再構成使用したクラス数: 1 / 想定した対称性 - 点群: C4 (4回回転対称) / アルゴリズム: FOURIER SPACE / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.05 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF
ソフトウェア:
名称詳細
cisTEM
PHENIXdensity modification

詳細: No data beyond 4.4 A were used during refinement. / 使用した粒子像数: 101265

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原子モデル構築 1

初期モデルPDB ID:

6x2j


Chain - Source name: PDB / Chain - Initial model type: experimental model
精密化空間: REAL / プロトコル: FLEXIBLE FIT
得られたモデル

PDB-7jup:
Structure of human TRPA1 in complex with antagonist compound 21

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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