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-基本情報
登録情報 | データベース: EMDB / ID: EMD-10463 | |||||||||
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タイトル | Leishmania tarentolae proteasome 20S subunit complexed with LXE408 and bortezomib | |||||||||
マップデータ | ||||||||||
試料 |
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機能・相同性 | 機能・相同性情報 phosphoenolpyruvate carboxykinase activity / proteasome core complex / proteasome endopeptidase complex / proteasome core complex, beta-subunit complex / proteasome core complex, alpha-subunit complex / threonine-type endopeptidase activity / proteasomal protein catabolic process / proteolysis involved in protein catabolic process / gluconeogenesis / ubiquitin-dependent protein catabolic process ...phosphoenolpyruvate carboxykinase activity / proteasome core complex / proteasome endopeptidase complex / proteasome core complex, beta-subunit complex / proteasome core complex, alpha-subunit complex / threonine-type endopeptidase activity / proteasomal protein catabolic process / proteolysis involved in protein catabolic process / gluconeogenesis / ubiquitin-dependent protein catabolic process / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / protein kinase activity / hydrolase activity / ATP binding / nucleus / cytoplasm 類似検索 - 分子機能 | |||||||||
生物種 | Leishmania donovani (ドノバンリーシュマニア) | |||||||||
手法 | 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.2 Å | |||||||||
データ登録者 | Srinivas H | |||||||||
引用 | ジャーナル: J Med Chem / 年: 2020 タイトル: Discovery and Characterization of Clinical Candidate LXE408 as a Kinetoplastid-Selective Proteasome Inhibitor for the Treatment of Leishmaniases. 著者: Advait Nagle / Agnes Biggart / Celine Be / Honnappa Srinivas / Andreas Hein / Diana Caridha / Richard J Sciotti / Brandon Pybus / Mara Kreishman-Deitrick / Badry Bursulaya / Yin H Lai / Mu- ...著者: Advait Nagle / Agnes Biggart / Celine Be / Honnappa Srinivas / Andreas Hein / Diana Caridha / Richard J Sciotti / Brandon Pybus / Mara Kreishman-Deitrick / Badry Bursulaya / Yin H Lai / Mu-Yun Gao / Fang Liang / Casey J N Mathison / Xiaodong Liu / Vince Yeh / Jeffrey Smith / Isabelle Lerario / Yongping Xie / Donatella Chianelli / Michael Gibney / Ashley Berman / Yen-Liang Chen / Jan Jiricek / Lauren C Davis / Xianzhong Liu / Jaime Ballard / Shilpi Khare / Fabian Kurt Eggimann / Alexandre Luneau / Todd Groessl / Michael Shapiro / Wendy Richmond / Kevin Johnson / Patrick J Rudewicz / Srinivasa P S Rao / Christopher Thompson / Tove Tuntland / Glen Spraggon / Richard J Glynne / Frantisek Supek / Christian Wiesmann / Valentina Molteni / 要旨: Visceral leishmaniasis is responsible for up to 30,000 deaths every year. Current treatments have shortcomings that include toxicity and variable efficacy across endemic regions. Previously, we ...Visceral leishmaniasis is responsible for up to 30,000 deaths every year. Current treatments have shortcomings that include toxicity and variable efficacy across endemic regions. Previously, we reported the discovery of GNF6702, a selective inhibitor of the kinetoplastid proteasome, which cleared parasites in murine models of leishmaniasis, Chagas disease, and human African trypanosomiasis. Here, we describe the discovery and characterization of LXE408, a structurally related kinetoplastid-selective proteasome inhibitor currently in Phase 1 human clinical trials. Furthermore, we present high-resolution cryo-EM structures of the proteasome in complex with LXE408, which provides a compelling explanation for the noncompetitive mode of binding of this novel class of inhibitors of the kinetoplastid proteasome. | |||||||||
履歴 |
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-構造の表示
ムービー |
ムービービューア |
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構造ビューア | EMマップ: SurfViewMolmilJmol/JSmol |
添付画像 |
-ダウンロードとリンク
-EMDBアーカイブ
マップデータ | emd_10463.map.gz | 13.1 MB | EMDBマップデータ形式 | |
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ヘッダ (付随情報) | emd-10463-v30.xml emd-10463.xml | 32.5 KB 32.5 KB | 表示 表示 | EMDBヘッダ |
FSC (解像度算出) | emd_10463_fsc.xml | 10.7 KB | 表示 | FSCデータファイル |
画像 | emd_10463.png | 156.1 KB | ||
マスクデータ | emd_10463_msk_1.map | 103 MB | マスクマップ | |
その他 | emd_10463_half_map_1.map.gz emd_10463_half_map_2.map.gz | 79.3 MB 79.4 MB | ||
アーカイブディレクトリ | http://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-10463 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-10463 | HTTPS FTP |
-検証レポート
文書・要旨 | emd_10463_validation.pdf.gz | 484.3 KB | 表示 | EMDB検証レポート |
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文書・詳細版 | emd_10463_full_validation.pdf.gz | 483.4 KB | 表示 | |
XML形式データ | emd_10463_validation.xml.gz | 16.5 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-10463 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-10463 | HTTPS FTP |
-関連構造データ
-リンク
EMDBのページ | EMDB (EBI/PDBe) / EMDataResource |
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「今月の分子」の関連する項目 |
-マップ
ファイル | ダウンロード / ファイル: emd_10463.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 103 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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投影像・断面図 | 画像のコントロール
画像は Spider により作成 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ボクセルのサイズ | X=Y=Z: 0.86 Å | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
密度 |
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対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
詳細 | EMDB XML:
CCP4マップ ヘッダ情報:
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-添付データ
-マスク #1
ファイル | emd_10463_msk_1.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: #1
ファイル | emd_10463_half_map_1.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: #2
ファイル | emd_10463_half_map_2.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-試料の構成要素
+全体 : Leishmania tarentolae proteasome 20S subunit complexed with LXE40...
+超分子 #1: Leishmania tarentolae proteasome 20S subunit complexed with LXE40...
+分子 #1: Proteasome subunit alpha type
+分子 #2: Proteasome subunit alpha type
+分子 #3: Proteasome subunit alpha type
+分子 #4: Proteasome endopeptidase complex
+分子 #5: Proteasome subunit alpha type
+分子 #6: Proteasome subunit alpha type
+分子 #7: Proteasome endopeptidase complex
+分子 #8: Proteasome subunit beta
+分子 #9: Proteasome subunit beta
+分子 #10: Proteasome subunit beta
+分子 #11: Proteasome subunit family protein
+分子 #12: Proteasome subunit beta
+分子 #13: Proteasome subunit beta
+分子 #14: Proteasome subunit beta
+分子 #15: N-[(1R)-1-(DIHYDROXYBORYL)-3-METHYLBUTYL]-N-(PYRAZIN-2-YLCARBONYL...
+分子 #16: ~{N}-[4-fluoranyl-3-[6-(3-methylpyridin-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5...
-実験情報
-構造解析
手法 | クライオ電子顕微鏡法 |
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解析 | 単粒子再構成法 |
試料の集合状態 | particle |
-試料調製
濃度 | 3 mg/mL |
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緩衝液 | pH: 7.5 |
凍結 | 凍結剤: ETHANE |
-電子顕微鏡法
顕微鏡 | FEI TITAN KRIOS |
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撮影 | フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 QUANTUM (4k x 4k) 平均電子線量: 1.0 e/Å2 |
電子線 | 加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN |
電子光学系 | 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD |
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |