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Structure paper

タイトルNeurotransmitter-bound bestrophin channel structures reveal small molecule drug targeting sites for disease treatment.
ジャーナル・号・ページNat Commun, Vol. 15, Issue 1, Page 10766, Year 2024
掲載日2024年12月30日
著者Aaron P Owji / Jingyun Dong / Alec Kittredge / Jiali Wang / Yu Zhang / Tingting Yang /
PubMed 要旨Best1 and Best2 are two members of the bestrophin family of anion channels critically involved in the prevention of retinal degeneration and maintenance of intraocular pressure, respectively. Here, ...Best1 and Best2 are two members of the bestrophin family of anion channels critically involved in the prevention of retinal degeneration and maintenance of intraocular pressure, respectively. Here, we solved glutamate- and γ-aminobutyric acid (GABA)-bound Best2 structures, which delineate an intracellular glutamate binding site and an extracellular GABA binding site on Best2, respectively, identified extracellular GABA as a permeable activator of Best2, and elucidated the co-regulation of Best2 by glutamate, GABA and glutamine synthetase in vivo. We further identified multiple small molecules as activators of the bestrophin channels. Extensive analyses were carried out for a potent activator, 4-aminobenzoic acid (PABA): PABA-bound Best1 and Best2 structures are solved and illustrate the same binding site as in GABA-bound Best2; PABA treatment rescues the functional deficiency of patient-derived Best1 mutations. Together, our results demonstrate the mechanism and potential of multiple small molecule candidates as clinically applicable drugs for bestrophin-associated diseases/conditions.
リンクNat Commun / PubMed:39737942 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.27 - 3.15 Å
構造データ

47304

9dyh

EMDB-47304, PDB-9dyh:
BEST2 + glutamate open state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.15 Å

47305

9dyi

EMDB-47305, PDB-9dyi:
BEST2 + glutamate closed state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.03 Å

47306

9dyj

EMDB-47306, PDB-9dyj:
BEST2 + GABA open state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.31 Å

47307

9dyk

EMDB-47307, PDB-9dyk:
BEST2 + GABA closed state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.27 Å

47308

9dyl

EMDB-47308, PDB-9dyl:
BEST1 + PABA open state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.6 Å

47309

9dym

EMDB-47309, PDB-9dym:
BEST1 + PABA intermediate state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.67 Å

47310

9dyn

EMDB-47310, PDB-9dyn:
BEST2 + PABA open state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.44 Å

47311

9dyo

EMDB-47311, PDB-9dyo:
BEST2 + PABA closed state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.57 Å

化合物

ChemComp-CA:
Unknown entry / カルシウムジカチオン

ChemComp-GLU:
GLUTAMIC ACID / グルタミン酸

ChemComp-CL:
Unknown entry / クロリド

ChemComp-ABU:
GAMMA-AMINO-BUTANOIC ACID / GABA / 神経伝達物質, 阻害剤*YM

ChemComp-PAB:
4-AMINOBENZOIC ACID / 4-アミノ安息香酸

ChemComp-HOH:
WATER

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / calcium-activated chloride channel / Glutamate-bound anion channel / channel-activator complex / GABA-bound anion channel / para-aminobenzoic acid (PABA)-bound anion channel

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見文献

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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