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万見
- PDB-9dym: BEST1 + PABA intermediate state -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9dym
タイトルBEST1 + PABA intermediate state
要素Bestrophin-1
キーワードMEMBRANE PROTEIN / calcium-activated chloride channel / para-aminobenzoic acid (PABA)-bound anion channel / channel-activator complex
機能・相同性
機能・相同性情報


membrane microdomain / bicarbonate channel activity / transepithelial chloride transport / gamma-aminobutyric acid secretion, neurotransmission / detection of light stimulus involved in visual perception / ligand-gated channel activity / intracellularly calcium-gated chloride channel activity / bicarbonate transmembrane transporter activity / glutamate secretion / chloride transport ...membrane microdomain / bicarbonate channel activity / transepithelial chloride transport / gamma-aminobutyric acid secretion, neurotransmission / detection of light stimulus involved in visual perception / ligand-gated channel activity / intracellularly calcium-gated chloride channel activity / bicarbonate transmembrane transporter activity / glutamate secretion / chloride transport / chloride channel activity / protein complex oligomerization / regulation of calcium ion transport / chloride channel complex / visual perception / basal plasma membrane / regulation of synaptic plasticity / Stimuli-sensing channels / presynapse / monoatomic ion transmembrane transport / basolateral plasma membrane / identical protein binding / membrane / plasma membrane / cytosol
類似検索 - 分子機能
Bestrophin / Bestrophin/UPF0187 / Bestrophin, RFP-TM, chloride channel
類似検索 - ドメイン・相同性
4-AMINOBENZOIC ACID / Bestrophin-1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.67 Å
データ登録者Owji, A.P. / Kittredge, A. / Zhang, Y. / Yang, T.
資金援助 米国, 7件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)R35GM149252 米国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)R01GM127652 米国
National Institutes of Health/National Eye Institute (NIH/NEI)R24EY028758 米国
Other privateIrma T. Hirschl Trust CU20-4313 米国
Other privateResearch to Prevent Blindness (RPB) CU22-1892 米国
Simons FoundationSF349247 米国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)GM129539 米国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2024
タイトル: Neurotransmitter-bound bestrophin channel structures reveal small molecule drug targeting sites for disease treatment.
著者: Aaron P Owji / Jingyun Dong / Alec Kittredge / Jiali Wang / Yu Zhang / Tingting Yang /
要旨: Best1 and Best2 are two members of the bestrophin family of anion channels critically involved in the prevention of retinal degeneration and maintenance of intraocular pressure, respectively. Here, ...Best1 and Best2 are two members of the bestrophin family of anion channels critically involved in the prevention of retinal degeneration and maintenance of intraocular pressure, respectively. Here, we solved glutamate- and γ-aminobutyric acid (GABA)-bound Best2 structures, which delineate an intracellular glutamate binding site and an extracellular GABA binding site on Best2, respectively, identified extracellular GABA as a permeable activator of Best2, and elucidated the co-regulation of Best2 by glutamate, GABA and glutamine synthetase in vivo. We further identified multiple small molecules as activators of the bestrophin channels. Extensive analyses were carried out for a potent activator, 4-aminobenzoic acid (PABA): PABA-bound Best1 and Best2 structures are solved and illustrate the same binding site as in GABA-bound Best2; PABA treatment rescues the functional deficiency of patient-derived Best1 mutations. Together, our results demonstrate the mechanism and potential of multiple small molecule candidates as clinically applicable drugs for bestrophin-associated diseases/conditions.
履歴
登録2024年10月14日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02025年1月8日Provider: repository / タイプ: Initial release

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
D: Bestrophin-1
B: Bestrophin-1
E: Bestrophin-1
A: Bestrophin-1
C: Bestrophin-1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)339,48515
ポリマ－338,8025
非ポリマー68310
水362
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551
非結晶学的対称性 (NCS)NCSドメイン:
IDEns-ID
11
22
33
44
55
66
77
88
99
1010
/ NCSアンサンブル:
ID
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10

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要素

#1: タンパク質
Bestrophin-1 / TU15B / Vitelliform macular dystrophy protein 2


分子量: 67760.469 Da / 分子数: 5 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: BEST1, VMD2 / 細胞株 (発現宿主): HEK293 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: O76090
#2: 化合物
ChemComp-CA / CALCIUM ION / カルシウムジカチオン


分子量: 40.078 Da / 分子数: 5 / 由来タイプ: 合成 / 式: Ca
#3: 化合物 ChemComp-PAB / 4-AMINOBENZOIC ACID / 4-アミノ安息香酸


分子量: 137.136 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 合成 / 式: C7H7NO2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#4: 化合物 ChemComp-CL / CHLORIDE ION / クロリド


分子量: 35.453 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: Cl
#5: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationN

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

-
試料調製

構成要素名称: BEST1 + PABA intermediate state / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
分子量値: 0.338 MDa / 実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト) / 細胞: HEK293
緩衝液pH: 7.8
緩衝液成分
ID濃度名称式Buffer-ID
1200 mMsodium chlorideNaCl1
240 mM4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acidHEPES1
30.008 % w/vglyco-diosgeninGDN1
試料濃度: 5 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
試料支持グリッドのタイプ: UltrAuFoil R0./1
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 283 K

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 倍率（公称値）: 105000 X / 最大 デフォーカス（公称値）: 1500 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 800 nm / Cs: 2.7 mm / C2レンズ絞り径: 100 µm / アライメント法: COMA FREE
撮影電子線照射量: 58 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 1634
電子光学装置エネルギーフィルタースリット幅: 20 eV

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解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
2PHENIX1.20.1_4487:モデル精密化
3Leginon画像取得
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
粒子像の選択選択した粒子像数: 488010
対称性点対称性: C1 (非対称)
3次元再構成解像度: 2.67 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 40311 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築プロトコル: RIGID BODY FIT
原子モデル構築PDB-ID: 8D1I

8d1i


PDB chain-ID: A / Accession code: 8D1I / Source name: PDB / タイプ: experimental model
精密化解像度: 2.67→2.67 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.897 / SU B: 12.482 / SU ML: 0.222 / ESU R: 0.424
立体化学のターゲット値: MAXIMUM LIKELIHOOD WITH PHASES
詳細: HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS
Rfactor反射数%反射
Rwork0.27443 --
obs0.27443 121529 100 %
溶媒の処理溶媒モデル: PARAMETERS FOR MASK CACLULATION
原子変位パラメータBiso mean: 57.808 Å2
精密化ステップサイクル: 1 / 合計: 15629
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
ELECTRON MICROSCOPYr_bond_refined_d0.0110.01216095
ELECTRON MICROSCOPYr_bond_other_d0.0010.01515123
ELECTRON MICROSCOPYr_angle_refined_deg1.3481.63921924
ELECTRON MICROSCOPYr_angle_other_deg1.5411.56734608
ELECTRON MICROSCOPYr_dihedral_angle_1_deg4.61851875
ELECTRON MICROSCOPYr_dihedral_angle_2_deg36.57121.591880
ELECTRON MICROSCOPYr_dihedral_angle_3_deg16.722152630
ELECTRON MICROSCOPYr_dihedral_angle_4_deg18.18915105
ELECTRON MICROSCOPYr_chiral_restr0.0770.21980
ELECTRON MICROSCOPYr_gen_planes_refined0.0080.0218042
ELECTRON MICROSCOPYr_gen_planes_other0.0020.024148
ELECTRON MICROSCOPYr_nbd_refined
ELECTRON MICROSCOPYr_nbd_other
ELECTRON MICROSCOPYr_nbtor_refined
ELECTRON MICROSCOPYr_nbtor_other
ELECTRON MICROSCOPYr_xyhbond_nbd_refined
ELECTRON MICROSCOPYr_xyhbond_nbd_other
ELECTRON MICROSCOPYr_metal_ion_refined
ELECTRON MICROSCOPYr_metal_ion_other
ELECTRON MICROSCOPYr_symmetry_vdw_refined
ELECTRON MICROSCOPYr_symmetry_vdw_other
ELECTRON MICROSCOPYr_symmetry_hbond_refined
ELECTRON MICROSCOPYr_symmetry_hbond_other
ELECTRON MICROSCOPYr_symmetry_metal_ion_refined
ELECTRON MICROSCOPYr_symmetry_metal_ion_other
ELECTRON MICROSCOPYr_mcbond_it6.3495.4347515
ELECTRON MICROSCOPYr_mcbond_other6.3475.4327514
ELECTRON MICROSCOPYr_mcangle_it9.348.2019385
ELECTRON MICROSCOPYr_mcangle_other9.348.2039386
ELECTRON MICROSCOPYr_scbond_it8.2536.588580
ELECTRON MICROSCOPYr_scbond_other8.2526.5818581
ELECTRON MICROSCOPYr_scangle_it
ELECTRON MICROSCOPYr_scangle_other13.3129.46512540
ELECTRON MICROSCOPYr_long_range_B_refined18.31664772
ELECTRON MICROSCOPYr_long_range_B_other18.31664772
ELECTRON MICROSCOPYr_rigid_bond_restr
ELECTRON MICROSCOPYr_sphericity_free
ELECTRON MICROSCOPYr_sphericity_bonded
Refine LS restraints NCS

Refine-ID: ELECTRON MICROSCOPY / タイプ: interatomic distance / Weight position: 0.05

Ens-IDDom-IDAuth asym-ID数Rms dev position (Å)
11D243920.1
12B243920.1
21D241240.12
22E241240.12
31D241760.11
32A241760.11
41D241880.11
42C241880.11
51B241080.11
52E241080.11
61B240280.12
62A240280.12
71B240540.11
72C240540.11
81E242300.12
82A242300.12
91E243500.11
92C243500.11
101A242640.11
102C242640.11
LS精密化 シェル解像度: 3→3.078 Å / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0 0 -
Rwork0.778 8931 -
obs--100 %

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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