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タイトルA polycyclic scaffold identified by structure-based drug design effectively inhibits the human P2X7 receptor.
ジャーナル・号・ページNat Commun, Vol. 16, Issue 1, Page 8283, Year 2025
掲載日2025年9月15日
著者Adam C Oken / Andreea L Turcu / Eva Tzortzini / Kyriakos Georgiou / Jessica Nagel / Franka G Westermann / Marta Barniol-Xicota / Jonas Seidler / Ga-Ram Kim / So-Deok Lee / Annette Nicke / Yong-Chul Kim / Christa E Müller / Antonios Kolocouris / Santiago Vázquez / Steven E Mansoor /
PubMed 要旨The P2X7 receptor is an ATP-gated ion channel that activates inflammatory pathways involved in diseases such as cancer, atherosclerosis, and neurodegeneration. However, despite the potential benefits ...The P2X7 receptor is an ATP-gated ion channel that activates inflammatory pathways involved in diseases such as cancer, atherosclerosis, and neurodegeneration. However, despite the potential benefits of blocking overactive signaling, no P2X7 receptor antagonists have been approved for clinical use. Understanding species-specific pharmacological effects of existing antagonists has been challenging, in part due to the dearth of molecular information on receptor orthologs. Here, to identify distinct molecular features in the human receptor, we determine high-resolution cryo-EM structures of the full-length wild-type human P2X7 receptor in apo closed and ATP-bound open state conformations and draw comparisons with structures of other orthologs. We also report a cryo-EM structure of the human receptor in complex with an adamantane-based inhibitor, which we leverage, in conjunction with functional data and molecular dynamics simulations, to design a potent and selective antagonist with a unique polycyclic scaffold. Functional and structural analysis reveal how this optimized ligand, termed UB-MBX-46, interacts with the classical allosteric pocket of the human P2X7 receptor with subnanomolar potency and high selectivity, revealing its significant therapeutic potential.
リンクNat Commun / PubMed:40954149 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.48 - 2.95 Å
構造データ

47490

9e3m

EMDB-47490, PDB-9e3m:
Cryo-EM structure of the human P2X7 receptor in the apo closed state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.48 Å

47491

9e3n

EMDB-47491, PDB-9e3n:
Cryo-EM structure of the human P2X7 receptor in the ATP-bound open state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.95 Å

47492

9e3o

EMDB-47492, PDB-9e3o:
Cryo-EM structure of the human P2X7 receptor in the UB-ALT-P30-bound inhibited state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.76 Å

47493

9e3p

EMDB-47493, PDB-9e3p:
Cryo-EM structure of the human P2X7 receptor in the UB-MBX-46-bound inhibited state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.53 Å

47494

9e3q

EMDB-47494, PDB-9e3q:
Cryo-EM structure of the mouse P2X7 receptor in the apo closed state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.53 Å

化合物

ChemComp-GDP:
GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE / GDP, エネルギー貯蔵分子*YM

ChemComp-ZN:
Unknown entry

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

ChemComp-Y01:
CHOLESTEROL HEMISUCCINATE

ChemComp-PLM:
PALMITIC ACID

ChemComp-NA:
Unknown entry

ChemComp-HOH:
WATER

ChemComp-ATP:
ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE / ATP, エネルギー貯蔵分子*YM

PDB-1bd8:
STRUCTURE OF CDK INHIBITOR P19INK4D

PDB-1bd9:
HUMAN PHOSPHATIDYLETHANOLAMINE BINDING PROTEIN

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • mus musculus (ハツカネズミ)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / Ion Channel / Ligand-Gated Ion Channel / P2X Receptor / P2XR / Allosteric Antagonist / Agonist

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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