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万見
- EMDB-47490: Cryo-EM structure of the human P2X7 receptor in the apo closed state -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-47490
タイトルCryo-EM structure of the human P2X7 receptor in the apo closed state
マップデータSharpened map for human P2X7 in the apo closed state
試料
  • 複合体: Membrane protein
    • タンパク質・ペプチド: P2X purinoceptor 7
  • リガンド: GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE
  • リガンド: ZINC ION
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE
  • リガンド: PALMITIC ACID
  • リガンド: SODIUM ION
  • リガンド: water
キーワードMembrane Protein / Ion Channel / Ligand-Gated Ion Channel / P2X Receptor / P2XR / Allosteric Antagonist / Agonist
機能・相同性
機能・相同性情報


positive regulation of bleb assembly / NAD transport / Platelet homeostasis / phagolysosome assembly / positive regulation of cytoskeleton organization / phospholipid transfer to membrane / positive regulation of monoatomic ion transmembrane transport / purinergic nucleotide receptor signaling pathway / gamma-aminobutyric acid secretion / extracellularly ATP-gated monoatomic cation channel activity ...positive regulation of bleb assembly / NAD transport / Platelet homeostasis / phagolysosome assembly / positive regulation of cytoskeleton organization / phospholipid transfer to membrane / positive regulation of monoatomic ion transmembrane transport / purinergic nucleotide receptor signaling pathway / gamma-aminobutyric acid secretion / extracellularly ATP-gated monoatomic cation channel activity / pore complex assembly / positive regulation of interleukin-1 alpha production / purinergic nucleotide receptor activity / positive regulation of gamma-aminobutyric acid secretion / bleb / Elevation of cytosolic Ca2+ levels / plasma membrane phospholipid scrambling / negative regulation of cell volume / collagen metabolic process / positive regulation of prostaglandin secretion / T cell apoptotic process / bleb assembly / response to fluid shear stress / mitochondrial depolarization / vesicle budding from membrane / ceramide biosynthetic process / positive regulation of T cell apoptotic process / prostaglandin secretion / cellular response to dsRNA / glutamate secretion / positive regulation of glutamate secretion / negative regulation of bone resorption / positive regulation of macrophage cytokine production / skeletal system morphogenesis / Mechanical load activates signaling by PIEZO1 and integrins in osteocytes / response to zinc ion / response to ATP / positive regulation of mitochondrial depolarization / positive regulation of NLRP3 inflammasome complex assembly / sodium channel activity / cellular response to ATP / protein homotrimerization / T cell homeostasis / monoatomic ion channel activity / membrane protein ectodomain proteolysis / positive regulation of calcium ion transport into cytosol / The NLRP3 inflammasome / protein secretion / response to electrical stimulus / synaptic vesicle exocytosis / membrane depolarization / potassium channel activity / positive regulation of bone mineralization / response to mechanical stimulus / T cell proliferation / Purinergic signaling in leishmaniasis infection / regulation of sodium ion transport / negative regulation of MAPK cascade / extrinsic apoptotic signaling pathway / release of sequestered calcium ion into cytosol / sensory perception of pain / homeostasis of number of cells within a tissue / reactive oxygen species metabolic process / positive regulation of glycolytic process / response to ischemia / positive regulation of interleukin-1 beta production / positive regulation of protein secretion / mitochondrion organization / neuromuscular junction / apoptotic signaling pathway / lipopolysaccharide binding / protein catabolic process / calcium-mediated signaling / T cell mediated cytotoxicity / response to calcium ion / protein processing / calcium ion transmembrane transport / positive regulation of interleukin-6 production / positive regulation of T cell mediated cytotoxicity / cell morphogenesis / cell-cell junction / presynapse / MAPK cascade / response to lipopolysaccharide / cell surface receptor signaling pathway / postsynapse / positive regulation of MAPK cascade / defense response to Gram-positive bacterium / response to xenobiotic stimulus / inflammatory response / signaling receptor binding / external side of plasma membrane / neuronal cell body / positive regulation of gene expression / mitochondrion / ATP binding / identical protein binding / membrane / plasma membrane / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
P2X purinoreceptor 7, intracellular domain / P2X purinoreceptor 7 intracellular domain / P2X7 purinoceptor / : / ATP P2X receptors signature. / ATP P2X receptor / P2X purinoreceptor / P2X purinoreceptor extracellular domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
P2X purinoceptor 7
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.48 Å
データ登録者Oken AC / Turcu AL / Vazquez S / Mansoor SE
資金援助 米国, 2件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood Institute (NIH/NHLBI)R00HL138129 米国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)DP2GM149551 米国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2025
タイトル: A polycyclic scaffold identified by structure-based drug design effectively inhibits the human P2X7 receptor.
著者: Adam C Oken / Andreea L Turcu / Eva Tzortzini / Kyriakos Georgiou / Jessica Nagel / Franka G Westermann / Marta Barniol-Xicota / Jonas Seidler / Ga-Ram Kim / So-Deok Lee / Annette Nicke / ...著者: Adam C Oken / Andreea L Turcu / Eva Tzortzini / Kyriakos Georgiou / Jessica Nagel / Franka G Westermann / Marta Barniol-Xicota / Jonas Seidler / Ga-Ram Kim / So-Deok Lee / Annette Nicke / Yong-Chul Kim / Christa E Müller / Antonios Kolocouris / Santiago Vázquez / Steven E Mansoor /
要旨: The P2X7 receptor is an ATP-gated ion channel that activates inflammatory pathways involved in diseases such as cancer, atherosclerosis, and neurodegeneration. However, despite the potential benefits ...The P2X7 receptor is an ATP-gated ion channel that activates inflammatory pathways involved in diseases such as cancer, atherosclerosis, and neurodegeneration. However, despite the potential benefits of blocking overactive signaling, no P2X7 receptor antagonists have been approved for clinical use. Understanding species-specific pharmacological effects of existing antagonists has been challenging, in part due to the dearth of molecular information on receptor orthologs. Here, to identify distinct molecular features in the human receptor, we determine high-resolution cryo-EM structures of the full-length wild-type human P2X7 receptor in apo closed and ATP-bound open state conformations and draw comparisons with structures of other orthologs. We also report a cryo-EM structure of the human receptor in complex with an adamantane-based inhibitor, which we leverage, in conjunction with functional data and molecular dynamics simulations, to design a potent and selective antagonist with a unique polycyclic scaffold. Functional and structural analysis reveal how this optimized ligand, termed UB-MBX-46, interacts with the classical allosteric pocket of the human P2X7 receptor with subnanomolar potency and high selectivity, revealing its significant therapeutic potential.
履歴
登録2024年10月23日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年9月24日-
マップ公開2025年9月24日-
更新2025年9月24日-
現状2025年9月24日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_47490.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_47490.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 824 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Sharpened map for human P2X7 in the apo closed state
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.65 Å/pix.
x 600 pix.
= 388.8 Å		0.65 Å/pix.
x 600 pix.
= 388.8 Å		0.65 Å/pix.
x 600 pix.
= 388.8 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.648 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.18
最小 - 最大-1.041173 - 1.4430697
平均 (標準偏差)0.000088226065 (±0.0180824)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ600600600
Spacing600600600
セルA=B=C: 388.8 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_47490_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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追加マップ: Unsharpened map for human P2X7 in the apo closed state

ファイルemd_47490_additional_1.map
注釈Unsharpened map for human P2X7 in the apo closed state
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half map A for human P2X7 in the apo closed state

ファイルemd_47490_half_map_1.map
注釈Half map A for human P2X7 in the apo closed state
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half map B for human P2X7 in the apo closed state

ファイルemd_47490_half_map_2.map
注釈Half map B for human P2X7 in the apo closed state
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Membrane protein

全体名称: Membrane protein
要素
  • 複合体: Membrane protein
    • タンパク質・ペプチド: P2X purinoceptor 7
  • リガンド: GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE
  • リガンド: ZINC ION
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE
  • リガンド: PALMITIC ACID
  • リガンド: SODIUM ION
  • リガンド: water

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超分子 #1: Membrane protein

超分子名称: Membrane protein / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: P2X purinoceptor 7

分子名称: P2X purinoceptor 7 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 3 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 68.67182 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MPACCSCSDV FQYETNKVTR IQSMNYGTIK WFFHVIIFSY VCFALVSDKL YQRKEPVISS VHTKVKGIAE VKEEIVENGV KKLVHSVFD TADYTFPLQG NSFFVMTNFL KTEGQEQRLC PEYPTRRTLC SSDRGCKKGW MDPQSKGIQT GRCVVYEGNQ K TCEVSAWC ...文字列:
MPACCSCSDV FQYETNKVTR IQSMNYGTIK WFFHVIIFSY VCFALVSDKL YQRKEPVISS VHTKVKGIAE VKEEIVENGV KKLVHSVFD TADYTFPLQG NSFFVMTNFL KTEGQEQRLC PEYPTRRTLC SSDRGCKKGW MDPQSKGIQT GRCVVYEGNQ K TCEVSAWC PIEAVEEAPR PALLNSAENF TVLIKNNIDF PGHNYTTRNI LPGLNITCTF HKTQNPQCPI FRLGDIFRET GD NFSDVAI QGGIMGIEIY WDCNLDRWFH HCRPKYSFRR LDDKTTNVSL YPGYNFRYAK YYKENNVEKR TLIKVFGIRF DIL VFGTGG KFDIIQLVVY IGSTLSYFGL AAVFIDFLID TYSSNCCRSH IYPWCKCCQP CVVNEYYYRK KCESIVEPKP TLKY VSFVD ESHIRMVNQQ LLGRSLQDVK GQEVPRPAMD FTDLSRLPLA LHDTPPIPGQ PEEIQLLRKE ATPRSRDSPV WCQCG SCLP SQLPESHRCL EELCCRKKPG ACITTSELFR KLVLSRHVLQ FLLLYQEPLL ALDVDSTNSR LRHCAYRCYA TWRFGS QDM ADFAILPSCC RWRIRKEFPK SEGQYSGFKS PY

UniProtKB: P2X purinoceptor 7

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分子 #3: GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE

分子名称: GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 3 / 式: GDP
分子量理論値: 443.201 Da
Chemical component information

ChemComp-GDP:
GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE / GDP, エネルギー貯蔵分子*YM

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分子 #4: ZINC ION

分子名称: ZINC ION / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 6 / 式: ZN
分子量理論値: 65.409 Da

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分子 #5: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

分子名称: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 6 / 式: NAG
分子量理論値: 221.208 Da
Chemical component information

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

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分子 #6: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE

分子名称: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE / タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 6 / 式: Y01
分子量理論値: 486.726 Da
Chemical component information

ChemComp-Y01:
CHOLESTEROL HEMISUCCINATE

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分子 #7: PALMITIC ACID

分子名称: PALMITIC ACID / タイプ: ligand / ID: 7 / コピー数: 21 / 式: PLM
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 256.424 Da
Chemical component information

ChemComp-PLM:
PALMITIC ACID

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分子 #8: SODIUM ION

分子名称: SODIUM ION / タイプ: ligand / ID: 8 / コピー数: 1
分子量理論値: 22.99 Da

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分子 #9: water

分子名称: water / タイプ: ligand / ID: 9 / コピー数: 121 / 式: HOH
分子量理論値: 18.015 Da
Chemical component information

ChemComp-HOH:
WATER

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7
凍結凍結剤: ETHANE / 装置: FEI VITROBOT MARK IV

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
特殊光学系エネルギーフィルター - スリット幅: 20 eV
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
実像数: 8314 / 平均電子線量: 42.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系C2レンズ絞り径: 70.0 µm / 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm
最大 デフォーカス（公称値）: 1.4000000000000001 µm
最小 デフォーカス（公称値）: 0.8 µm / 倍率（公称値）: 130000
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: PDB ENTRY
PDBモデル - PDB ID:

8tr5

最終 再構成想定した対称性 - 点群: C3 (3回回転対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.48 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 187914
初期 角度割当タイプ: ANGULAR RECONSTITUTION
最終 角度割当タイプ: ANGULAR RECONSTITUTION
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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