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タイトルStructural basis of second-generation HIV integrase inhibitor action and viral resistance.
ジャーナル・号・ページScience, Vol. 367, Issue 6479, Page 806-810, Year 2020
掲載日2020年2月14日
著者Nicola J Cook / Wen Li / Dénes Berta / Magd Badaoui / Allison Ballandras-Colas / Andrea Nans / Abhay Kotecha / Edina Rosta / Alan N Engelman / Peter Cherepanov /
PubMed 要旨Although second-generation HIV integrase strand-transfer inhibitors (INSTIs) are prescribed throughout the world, the mechanistic basis for the superiority of these drugs is poorly understood. We ...Although second-generation HIV integrase strand-transfer inhibitors (INSTIs) are prescribed throughout the world, the mechanistic basis for the superiority of these drugs is poorly understood. We used single-particle cryo-electron microscopy to visualize the mode of action of the advanced INSTIs dolutegravir and bictegravir at near-atomic resolution. Glutamine-148→histidine (Q148H) and glycine-140→serine (G140S) amino acid substitutions in integrase that result in clinical INSTI failure perturb optimal magnesium ion coordination in the enzyme active site. The expanded chemical scaffolds of second-generation compounds mediate interactions with the protein backbone that are critical for antagonizing viruses containing the Q148H and G140S mutations. Our results reveal that binding to magnesium ions underpins a fundamental weakness of the INSTI pharmacophore that is exploited by the virus to engender resistance and provide a structural framework for the development of this class of anti-HIV/AIDS therapeutics.
リンクScience / PubMed:32001525 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.81 - 3.36 Å
構造データ

10041

6rwl

EMDB-10041, PDB-6rwl:
SIVrcm intasome
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.36 Å

10042

6rwm

EMDB-10042, PDB-6rwm:
SIVrcm intasome in complex with bictegravir
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.81 Å

10043

6rwn

EMDB-10043, PDB-6rwn:
SIVrcm intasome in complex with dolutegravir
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.1 Å

10044

6rwo

EMDB-10044, PDB-6rwo:
SIVrcm intasome (Q148H/G140S) in complex with bictegravir
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.05 Å

化合物

ChemComp-ZN:
Unknown entry

ChemComp-MG:
Unknown entry / マグネシウムジカチオン

ChemComp-KLQ:
Bictegravir / 阻害剤*YM

ChemComp-CL:
Unknown entry / クロリド

ChemComp-HOH:
WATER

ChemComp-DLU:
(4R,12aS)-N-(2,4-difluorobenzyl)-7-hydroxy-4-methyl-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-2H-pyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazine-9-carboxamide / ドルテグラビル / 薬剤, 抗レトロウイルス剤*YM

由来
  • simian immunodeficiency virus (サル免疫不全ウイルス)
キーワードRECOMBINATION / retroviral integrase / lentivirus / strand transfer inhibior / protein-DNA complex

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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