[日本語] English
万見文献
- EMDB/PDB/SASBDBから引用されている文献のデータベース -

+
検索条件

キーワード
構造解析手法
著者・登録者
ジャーナル
IF

-
Structure paper

タイトルDocking 14 million virtual isoquinuclidines against the mu and kappa opioid receptors reveals dual antagonists-inverse agonists with reduced withdrawal effects.
ジャーナル・号・ページbioRxiv, Year 2025
掲載日2025年1月14日
著者Seth F Vigneron / Shohei Ohno / Joao Braz / Joseph Y Kim / Oh Sang Kweon / Chase Webb / Christian Billesbølle / Karnika Bhardwaj / John Irwin / Aashish Manglik / Allan I Basbaum / Jonathan A Ellman / Brian K Shoichet /
PubMed 要旨Large library docking of tangible molecules has revealed potent ligands across many targets. While make-on-demand libraries now exceed 75 billion enumerated molecules, their synthetic routes are ...Large library docking of tangible molecules has revealed potent ligands across many targets. While make-on-demand libraries now exceed 75 billion enumerated molecules, their synthetic routes are dominated by a few reaction types, reducing diversity and inevitably leaving many interesting bioactive-like chemotypes unexplored. Here, we investigate the large-scale enumeration and targeted docking of isoquinuclidines. These "natural-product-like" molecules are rare in the current libraries and are functionally congested, making them interesting as receptor probes. Using a modular, four-component reaction scheme, we built and docked a virtual library of over 14.6 million isoquinuclidines against both the μ- and -opioid receptors (MOR and KOR, respectively). Synthesis and experimental testing of 18 prioritized compounds found nine ligands with low μM affinities. Structure-based optimization revealed low- and sub-nM antagonists and inverse agonists targeting both receptors. Cryo-electron microscopy (cryoEM) structures illuminate the origins of activity on each target. In mouse behavioral studies, a potent member of the series with joint MOR-antagonist and KOR-inverse-agonist activity reversed morphine-induced analgesia, phenocopying the MOR-selective anti-overdose agent naloxone. Encouragingly, the new molecule induced less severe opioid-induced withdrawal symptoms compared to naloxone during withdrawal precipitation, and did not induce conditioned-place aversion, likely reflecting a reduction of dysphoria due to the compound's KOR-inverse agonism. The strengths and weaknesses of bespoke library docking, and of docking for opioid receptor polypharmacology, will be considered.
リンクbioRxiv / PubMed:39868130 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.96 - 3.9 Å
構造データ

48524

9mqh

EMDB-48524, PDB-9mqh:
Inactive Mu-Opioid Receptor with Nb6M, NabFab, and isoquinuclidine compound #33
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.9 Å

48525

9mqi

EMDB-48525: Inactive Mu-Opioid Receptor with Nb6M, NabFab, and isoquinuclidine compound#020_E1
PDB-9mqi: Inactive Mu-Opioid Receptor with Nb6M, NabFab, and isoquinuclidine compound #020_E1
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.3 Å

48526

9mqj

EMDB-48526, PDB-9mqj:
Locally-refined Inactive Mu-Opioid Receptor with Nb6M, NabFab, and isoquinuclidine compound #020_E1
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.23 Å

48527

9mqk

EMDB-48527, PDB-9mqk:
Inactive Kappa-Opioid Receptor with Nb6M, NabFab, and isoquinuclidine compound #020_E1
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.18 Å

48528

9mql

EMDB-48528, PDB-9mql:
Locally-Refined Inactive Kappa-Opioid Receptor with Nb6M, NabFab, and isoquinuclidine compound #020_E1
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.96 Å

化合物

PDB-1bnm:
CARBONIC ANHYDRASE II INHIBITOR

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • synthetic construct (人工物)
  • mus musculus (ハツカネズミ)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / G-protein coupled receptor / Mu-opioid / isoquinuclidine / antagonist / nanobodies / fabs / Kappa-opioid

+
万見文献について

-
お知らせ

-
2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

-
2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

+
2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

+
2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

+
2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

-
万見文献

EMDB/PDB/SASBDBから引用されている文献のデータベース

  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

他の情報も見る