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Structure paper

タイトルStructural basis for human NKCC1 inhibition by loop diuretic drugs.
ジャーナル・号・ページEMBO J, Vol. 44, Issue 5, Page 1540-1562, Year 2025
掲載日2025年1月28日
著者Yongxiang Zhao / Pietro Vidossich / Biff Forbush / Junfeng Ma / Jesse Rinehart / Marco De Vivo / Erhu Cao /
PubMed 要旨Na-K-Cl cotransporters functions as an anion importers, regulating trans-epithelial chloride secretion, cell volume, and renal salt reabsorption. Loop diuretics, including furosemide, bumetanide, and ...Na-K-Cl cotransporters functions as an anion importers, regulating trans-epithelial chloride secretion, cell volume, and renal salt reabsorption. Loop diuretics, including furosemide, bumetanide, and torsemide, antagonize both NKCC1 and NKCC2, and are first-line medicines for the treatment of edema and hypertension. NKCC1 activation by the molecular crowding sensing WNK kinases is critical if cells are to combat shrinkage during hypertonic stress; however, how phosphorylation accelerates NKCC1 ion transport remains unclear. Here, we present co-structures of phospho-activated NKCC1 bound with furosemide, bumetanide, or torsemide showing that furosemide and bumetanide utilize a carboxyl group to coordinate and co-occlude a K, whereas torsemide encroaches and expels the K from the site. We also found that an amino-terminal segment of NKCC1, once phosphorylated, interacts with the carboxyl-terminal domain, and together, they engage with intracellular ion exit and appear to be poised to facilitate rapid ion translocation. Together, these findings enhance our understanding of NKCC-mediated epithelial ion transport and the molecular mechanisms of its inhibition by loop diuretics.
リンクEMBO J / PubMed:39875725 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.5 - 2.7 Å
構造データ

45081

9c0e

EMDB-45081, PDB-9c0e:
Phosphorylated human NKCC1_K289NA492E in complex with furosemide
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.7 Å

45083

9c0g

EMDB-45083, PDB-9c0g:
Phosphorylated human NKCC1 in complex with torsemide
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.6 Å

45084

9c0h

EMDB-45084, PDB-9c0h:
Phosphorylated human NKCC1 in complex with bumetanide
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.5 Å

化合物

ChemComp-ATP:
ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE / ATP, エネルギー貯蔵分子*YM

ChemComp-FUN:
5-(AMINOSULFONYL)-4-CHLORO-2-[(2-FURYLMETHYL)AMINO]BENZOIC ACID / 薬剤*YM

ChemComp-K:
Unknown entry

ChemComp-CL:
Unknown entry

ChemComp-NA:
Unknown entry

ChemComp-MG:
Unknown entry

PDB-1atu:
UNCLEAVED ALPHA-1-ANTITRYPSIN

ChemComp-HOH:
WATER

ChemComp-82U:
3-(butylamino)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoic acid / 薬剤*YM

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードTRANSPORT PROTEIN / Sodium potassium chloride cotransporter / phosphorylation / outward-open state / furosemide / outward-open / torsemide / bumetanide

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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