[日本語] English
万見文献
- EMDB/PDB/SASBDBから引用されている文献のデータベース -

+
検索条件

キーワード
構造解析手法
著者・登録者
ジャーナル
IF

-
Structure paper

タイトルConverging mechanism of UM171 and KBTBD4 neomorphic cancer mutations.
ジャーナル・号・ページNature, Vol. 639, Issue 8053, Page 241-249, Year 2025
掲載日2025年2月12日
著者Xiaowen Xie / Olivia Zhang / Megan J R Yeo / Ceejay Lee / Ran Tao / Stefan A Harry / N Connor Payne / Eunju Nam / Leena Paul / Yiran Li / Hui Si Kwok / Hanjie Jiang / Haibin Mao / Jennifer L Hadley / Hong Lin / Melissa Batts / Pallavi M Gosavi / Vincenzo D'Angiolella / Philip A Cole / Ralph Mazitschek / Paul A Northcott / Ning Zheng / Brian B Liau /
PubMed 要旨Cancer mutations can create neomorphic protein-protein interactions to drive aberrant function. As a substrate receptor of the CULLIN3-RING E3 ubiquitin ligase complex, KBTBD4 is recurrently mutated ...Cancer mutations can create neomorphic protein-protein interactions to drive aberrant function. As a substrate receptor of the CULLIN3-RING E3 ubiquitin ligase complex, KBTBD4 is recurrently mutated in medulloblastoma, the most common embryonal brain tumour in children. These mutations impart gain-of-function to KBTBD4 to induce aberrant degradation of the transcriptional corepressor CoREST. However, their mechanism remains unresolved. Here we establish that KBTBD4 mutations promote CoREST degradation through engaging HDAC1/2 as the direct target of the mutant substrate receptor. Using deep mutational scanning, we chart the mutational landscape of the KBTBD4 cancer hotspot, revealing distinct preferences by which insertions and substitutions can promote gain-of-function and the critical residues involved in the hotspot interaction. Cryo-electron microscopy analysis of two distinct KBTBD4 cancer mutants bound to LSD1-HDAC1-CoREST reveals that a KBTBD4 homodimer asymmetrically engages HDAC1 with two KELCH-repeat β-propeller domains. The interface between HDAC1 and one of the KBTBD4 β-propellers is stabilized by the medulloblastoma mutations, which insert a bulky side chain into the HDAC1 active site pocket. Our structural and mutational analyses inform how this hotspot E3-neosubstrate interface can be chemically modulated. First, we unveil a converging shape-complementarity-based mechanism between gain-of-function E3 mutations and a molecular glue degrader, UM171. Second, we demonstrate that HDAC1/2 inhibitors can block the mutant KBTBD4-HDAC1 interface and proliferation of KBTBD4-mutant medulloblastoma cells. Altogether, our work reveals the structural and mechanistic basis of cancer mutation-driven neomorphic protein-protein interactions.
リンクNature / PubMed:39939763 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.87 - 3.42 Å
構造データ

43413

8vpq

EMDB-43413, PDB-8vpq:
The structure of LSD1-CoREST-HDAC1 in complex with KBTBD4IPR310delinsTTYML
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.3 Å

43487

8vrt

EMDB-43487, PDB-8vrt:
The structure of LSD1-CoREST-HDAC1 in complex with KBTBD4R313PRR mutant
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.42 Å

47156

9dtq

EMDB-47156, PDB-9dtq:
The structure of HDAC2-CoREST in complex with KBTBD4R313PRR mutant
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.87 Å

化合物

ChemComp-ZN:
Unknown entry

ChemComp-IHP:
INOSITOL HEXAKISPHOSPHATE / myo-イノシト-ル六りん酸

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードLIGASE / protein degradation / E3 ligase / Neo-substrate / cancer mutation

+
万見文献について

-
お知らせ

-
2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

-
2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

+
2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

+
2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

+
2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

-
万見文献

EMDB/PDB/SASBDBから引用されている文献のデータベース

  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
  • Pubmedのデータを利用しています

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

他の情報も見る