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- PDB-9dtq: The structure of HDAC2-CoREST in complex with KBTBD4R313PRR mutant -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 9dtq
タイトルThe structure of HDAC2-CoREST in complex with KBTBD4R313PRR mutant
要素
  • Histone deacetylase 2
  • Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4
  • REST corepressor 1
キーワードLIGASE / protein degradation / E3 ligase / Neo-substrate / cancer mutation
機能・相同性
機能・相同性情報


positive regulation of male mating behavior / protein de-2-hydroxyisobutyrylase activity / protein lysine delactylase activity / p75NTR negatively regulates cell cycle via SC1 / epidermal cell differentiation / negative regulation of dendritic spine development / positive regulation of megakaryocyte differentiation / histone decrotonylase activity / fungiform papilla formation / negative regulation of MHC class II biosynthetic process ...positive regulation of male mating behavior / protein de-2-hydroxyisobutyrylase activity / protein lysine delactylase activity / p75NTR negatively regulates cell cycle via SC1 / epidermal cell differentiation / negative regulation of dendritic spine development / positive regulation of megakaryocyte differentiation / histone decrotonylase activity / fungiform papilla formation / negative regulation of MHC class II biosynthetic process / behavioral response to ethanol / positive regulation of interleukin-1 production / NuRD complex / regulation of cell fate specification / negative regulation of transcription by competitive promoter binding / EGR2 and SOX10-mediated initiation of Schwann cell myelination / negative regulation of stem cell population maintenance / histone H4K16 deacetylase activity, hydrolytic mechanism / ESC/E(Z) complex / histone H4K5 deacetylase activity, hydrolytic mechanism / histone H4K8 deacetylase activity, hydrolytic mechanism / histone H3K4 deacetylase activity, hydrolytic mechanism / histone H3K14 deacetylase activity, hydrolytic mechanism / histone H4K12 deacetylase activity, hydrolytic mechanism / histone deacetylase / regulation of stem cell differentiation / cellular response to dopamine / cardiac muscle hypertrophy / STAT3 nuclear events downstream of ALK signaling / histone H3K9 deacetylase activity, hydrolytic mechanism / DNA repair complex / response to caffeine / protein lysine deacetylase activity / 加水分解酵素; ペプチド以外のCN結合加水分解酵素; 鎖状アミドに作用 / embryonic digit morphogenesis / histone deacetylase activity / positive regulation of intracellular estrogen receptor signaling pathway / Notch-HLH transcription pathway / Sin3-type complex / eyelid development in camera-type eye / positive regulation of stem cell population maintenance / dendrite development / odontogenesis of dentin-containing tooth / response to amyloid-beta / positive regulation of proteolysis / RNA Polymerase I Transcription Initiation / histone deacetylase complex / positive regulation of oligodendrocyte differentiation / Regulation of MECP2 expression and activity / positive regulation of collagen biosynthetic process / hair follicle placode formation / response to hyperoxia / NF-kappaB binding / FOXO-mediated transcription of oxidative stress, metabolic and neuronal genes / progesterone receptor signaling pathway / positive regulation of epithelial to mesenchymal transition / Transcriptional regulation of brown and beige adipocyte differentiation by EBF2 / MECP2 regulates neuronal receptors and channels / cellular response to transforming growth factor beta stimulus / cellular response to retinoic acid / Regulation of TP53 Activity through Acetylation / heat shock protein binding / transcription repressor complex / response to amphetamine / SUMOylation of chromatin organization proteins / erythrocyte differentiation / negative regulation of cell migration / ERCC6 (CSB) and EHMT2 (G9a) positively regulate rRNA expression / Regulation of PTEN gene transcription / Regulation of endogenous retroelements by KRAB-ZFP proteins / Regulation of endogenous retroelements by Piwi-interacting RNAs (piRNAs) / HDACs deacetylate histones / negative regulation of DNA-binding transcription factor activity / response to nicotine / promoter-specific chromatin binding / negative regulation of transforming growth factor beta receptor signaling pathway / circadian regulation of gene expression / response to cocaine / NoRC negatively regulates rRNA expression / protein modification process / NOTCH1 Intracellular Domain Regulates Transcription / cellular response to hydrogen peroxide / Constitutive Signaling by NOTCH1 PEST Domain Mutants / Constitutive Signaling by NOTCH1 HD+PEST Domain Mutants / histone deacetylase binding / transcription corepressor activity / positive regulation of tumor necrosis factor production / heterochromatin formation / chromatin organization / negative regulation of neuron projection development / Factors involved in megakaryocyte development and platelet production / cellular response to heat / transcription regulator complex / RNA polymerase II-specific DNA-binding transcription factor binding / response to lipopolysaccharide / histone binding / Potential therapeutics for SARS / chromosome, telomeric region / chromatin remodeling / response to xenobiotic stimulus
類似検索 - 分子機能
Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4 / KBTBD4, BTB/POZ domain / KBTBD4, BACK domain / Kelch repeat type 2 / Kelch motif / : / Helical region in REST corepressor / : / ELM2 domain / ELM2 domain ...Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4 / KBTBD4, BTB/POZ domain / KBTBD4, BACK domain / Kelch repeat type 2 / Kelch motif / : / Helical region in REST corepressor / : / ELM2 domain / ELM2 domain / ELM2 domain profile. / ELM2 / Histone deacetylase / BTB-kelch protein / BTB/Kelch-associated / BTB And C-terminal Kelch / BTB And C-terminal Kelch / SANT domain profile. / SANT domain / Kelch-type beta propeller / Myb-like DNA-binding domain / : / Histone deacetylase family / Histone deacetylase domain / Histone deacetylase domain superfamily / Histone deacetylase domain / Ureohydrolase domain superfamily / BTB/POZ domain / BTB domain profile. / SANT SWI3, ADA2, N-CoR and TFIIIB'' DNA-binding domains / SANT/Myb domain / Broad-Complex, Tramtrack and Bric a brac / BTB/POZ domain / SKP1/BTB/POZ domain superfamily / Homeobox-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
INOSITOL HEXAKISPHOSPHATE / Histone deacetylase 2 / Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4 / REST corepressor 1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.87 Å
データ登録者Xie, X. / Liau, B. / Zheng, N.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
Howard Hughes Medical Institute (HHMI) 米国
引用ジャーナル: Nature / 年: 2025
タイトル: Converging mechanism of UM171 and KBTBD4 neomorphic cancer mutations.
著者: Xiaowen Xie / Olivia Zhang / Megan J R Yeo / Ceejay Lee / Ran Tao / Stefan A Harry / N Connor Payne / Eunju Nam / Leena Paul / Yiran Li / Hui Si Kwok / Hanjie Jiang / Haibin Mao / Jennifer L ...著者: Xiaowen Xie / Olivia Zhang / Megan J R Yeo / Ceejay Lee / Ran Tao / Stefan A Harry / N Connor Payne / Eunju Nam / Leena Paul / Yiran Li / Hui Si Kwok / Hanjie Jiang / Haibin Mao / Jennifer L Hadley / Hong Lin / Melissa Batts / Pallavi M Gosavi / Vincenzo D'Angiolella / Philip A Cole / Ralph Mazitschek / Paul A Northcott / Ning Zheng / Brian B Liau /
要旨: Cancer mutations can create neomorphic protein-protein interactions to drive aberrant function. As a substrate receptor of the CULLIN3-RING E3 ubiquitin ligase complex, KBTBD4 is recurrently mutated ...Cancer mutations can create neomorphic protein-protein interactions to drive aberrant function. As a substrate receptor of the CULLIN3-RING E3 ubiquitin ligase complex, KBTBD4 is recurrently mutated in medulloblastoma, the most common embryonal brain tumour in children. These mutations impart gain-of-function to KBTBD4 to induce aberrant degradation of the transcriptional corepressor CoREST. However, their mechanism remains unresolved. Here we establish that KBTBD4 mutations promote CoREST degradation through engaging HDAC1/2 as the direct target of the mutant substrate receptor. Using deep mutational scanning, we chart the mutational landscape of the KBTBD4 cancer hotspot, revealing distinct preferences by which insertions and substitutions can promote gain-of-function and the critical residues involved in the hotspot interaction. Cryo-electron microscopy analysis of two distinct KBTBD4 cancer mutants bound to LSD1-HDAC1-CoREST reveals that a KBTBD4 homodimer asymmetrically engages HDAC1 with two KELCH-repeat β-propeller domains. The interface between HDAC1 and one of the KBTBD4 β-propellers is stabilized by the medulloblastoma mutations, which insert a bulky side chain into the HDAC1 active site pocket. Our structural and mutational analyses inform how this hotspot E3-neosubstrate interface can be chemically modulated. First, we unveil a converging shape-complementarity-based mechanism between gain-of-function E3 mutations and a molecular glue degrader, UM171. Second, we demonstrate that HDAC1/2 inhibitors can block the mutant KBTBD4-HDAC1 interface and proliferation of KBTBD4-mutant medulloblastoma cells. Altogether, our work reveals the structural and mechanistic basis of cancer mutation-driven neomorphic protein-protein interactions.
履歴
登録2024年10月1日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02024年11月27日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12025年6月11日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: citation / citation_author / em_admin
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_ASTM / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year / _em_admin.last_update

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Histone deacetylase 2
B: Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4
D: REST corepressor 1
E: Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)218,8735
ポリマ－218,2134
非ポリマー6601
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: 電子顕微鏡法, not applicable
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1

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要素

#1: タンパク質 Histone deacetylase 2 / HD2 / Protein deacylase HDAC2


分子量: 55311.961 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: HDAC2
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: Q92769, histone deacetylase, 加水分解酵素; ペプチド以外のCN結合加水分解酵素; 鎖状アミドに作用
#2: タンパク質 Kelch repeat and BTB domain-containing protein 4 / BTB and kelch domain-containing protein 4


分子量: 58463.059 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: KBTBD4, BKLHD4 / 発現宿主: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ) / 参照: UniProt: Q9NVX7
#3: タンパク質 REST corepressor 1 / Protein CoREST


分子量: 45974.441 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: RCOR1, KIAA0071, RCOR / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q9UKL0
#4: 化合物 ChemComp-IHP / INOSITOL HEXAKISPHOSPHATE / MYO-INOSITOL HEXAKISPHOSPHATE / INOSITOL 1,2,3,4,5,6-HEXAKISPHOSPHATE / myo-イノシト-ル六りん酸


分子量: 660.035 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C6H18O24P6 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationN

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: LHC-KBTBD4PRRmutant / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#3 / 由来: RECOMBINANT
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト)
緩衝液pH: 7.5
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 1800 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 800 nm
撮影電子線照射量: 49 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k)

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解析

EMソフトウェア名称: PHENIX / バージョン: 1.21_5207: / カテゴリ: モデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING ONLY
3次元再構成解像度: 2.87 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 700385 / 対称性のタイプ: POINT
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.00312443
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.47716871
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d5.9241701
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0421844
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0032170

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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